一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法技术

本发明专利技术公开了一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法。所述的消旋化方法包括如下步骤：在溶剂中，在110‑200℃的反应温度和催化剂的作用下，将如下所示的底物A进行如下所示的反应得到化合物B即可；所述的催化剂为路易斯酸；所述的底物A为对映体富集的氯胺酮、其衍生物或其盐；用*标注的碳为S构型或R构型手性碳；本发明专利技术的消旋化方法将不需要的构型(R)‑氯胺酮或其盐高效率、操作便捷地、充分回收利用得到消旋体化合物1，再通过拆分法制备艾司氯胺酮，从而能够变废为宝，极大地节省艾司氯胺酮的生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法
本专利技术涉及一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法。
技术介绍
盐酸氯胺酮(相应的(S)-对映体和(R)-对映体的外消旋混合物，其结构如下的化合物1所示)，是NMDA受体拮抗剂，自1962年开始在临床应用至今，因其作为唯一具有镇痛、镇静作用的静脉麻醉药，既可用于麻醉诱导又可进行麻醉维持，广泛应用于小儿手术、心包填塞患者手术、休克患者等手术中，同时也是中国人民解放军总后勤部战备药材储备品种。重症监护中的镇静作用，镇痛以及治疗支气管痉挛。因氯胺酮用药后苏醒时间长、存在精神系统和循环系统副作用，一定程度上限制了其临床应用，但其对小儿患者(小儿创伤、心脏病的麻醉诱导以及恶性高热高危患儿首选的麻醉方法)、血流不稳定患者、休克患者(有较强的拟肾上腺作用，可以安全地用于休克病人的诱导)等弱势群体具有显著的临床优势。(S)-氯胺酮(或艾司氯胺酮)对NMDA受体具有更高的效能和亲和力，因此所需剂量更少，而且研究表明(S)-氯胺酮的活性要大于(R)-氯胺酮，(S)-氯胺酮所产生的镇痛和安眠作用强度分别是(R)-氯胺酮的3倍和1.5倍，麻醉作用强度是(R)-氯胺酮的3.4倍，是外消旋混合物的1.9倍，而产生幻觉的副作用则主要归因于(R)-氯胺酮。2019年3月5日，美国FDA批准了强生旗下杨森制药的(S)-氯胺酮鼻腔喷雾制剂Spravato与其它口服抗抑郁药物联用用于对标准疗法耐药成人的重度抑郁治疗。与传统抗抑郁药不同，(S)-氯胺酮的作用机制是通过调节谷氨酸受体达到增强大脑突触连接的作用，可帮助修复抑郁症患者大脑细胞的神经连接。目前，科学界对艾司氯胺酮的合成进行了深入的研究，主要存在问题是成本高，工业化生产困难。因此，开发艾司氯胺具有重要的经济和社会效益。根据文献报道，艾司氯胺酮的合成主要分为两类方法：(1)手性不对称合成其唯一的手性中心，该法使用昂贵的手性催化剂或者手性辅剂，总收率低，成本较高，无法工业化生产。例如，文献Tetrahedron,2009,65(27),p5181-5191；报道了的合成艾司氯胺酮的方法主要是使用了Noyori手性催化剂(S)-BINAL-H来构建手性中心，具体地，亲核取代、关环反应构建环己基环，再通过格式反应引入甲基酮，再经Noyori手性催化剂(S)-BINAL-H不对称催化还原酮，建立手性中心。该关键使用到昂贵的手性催化剂，反应在超低温度-100℃，该路线用到NaH、LiAlH4、CH3I等危险试剂，反应步骤冗长需要9步才能制得艾司氯胺酮，且总收率仅为21％，难以规模化生产，具体合成参考路线一。文献JournaloftheAmericanChemicalSociety,2015,137(9),p3205-3208；报道的方法为：以邻氯苯基环己基酮为起始原料，与二叔丁基偶氮二甲酸酯不对称胺化反应构建手性中心，再经脱Boc、还原制得(S)-去甲氯胺酮，然后经还原胺化反应制得艾司氯胺酮。该路线关键步骤使用尚未商业化的手性催化剂，价格昂贵；最后一步还原胺化反应收率仅为52％，而且很难控制过度甲基化的杂质的含量。因此，该路线总收率30％，反应试剂成本较高，产品杂质多，很难实现工业化大规模生产。(2)手性拆分，即对消旋氯胺酮用L-(+)-酒石酸进行拆分，获得艾司氯胺酮，如文献WO2001098265A2中报道，见以下路线三。对消旋氯胺酮1的合成，在先前的文献中已有报道，例如：文献JLabelCompdRadiopharm.2018；61:p864-868报道的路线：以邻氯苯腈为起始原料，与环戊基溴化镁经格式反应制得环戊基酮中间体，再依次经溴化铜溴代，甲胺化反应得关键中间体羟亚胺，再经高温重排制得消旋氯胺酮；见以下路线四。该方法工艺成熟，原料易得，成本较低。该方法是国内外广泛采用的氯胺酮的制备方法。为了降低生产成本，消旋体拆分后不需要的另一半废弃物一般都会研究其消旋的方式，尽可能的转化为消旋体进而拆分出目标构型，以此达到节约成本的目的。目前常规的拆分方法一般有高温诱导消旋、碱催化消旋以及酸催化消旋等消旋方式。高温诱导消旋的方式较为常用，如本课题组在Org.ProcessRes.Dev.2018,22,p1200-1207中报道的安立生坦的消旋，如路线五所示，以乙腈为溶剂，安立生坦在高温下羰基与α位氢发生烯醇互变，进而发生消旋化。碱催化的消旋也有很多成功的案例，其消旋机理一般通过两种方式，一种是碱拔掉手性中心的氢，生成碳负离子，而且碳负离子会因为邻位的吸电子基团而稳定(如硝基，氰基，羰基等)。如路线六所示化合物，文献J.Chem.Soc.1927,p1276报道在甲醇和甲醇钠作用下只有羰基α位的手性碳可发生消旋。另外一种是碱催化下的可逆的消除反应，如路线七中氯噻酮的消旋，文献Chirality，1992，4，p22中报道手性中心上的羟基会在碱性条件下发生消除，生成的烯烃为一个平面结构，又会与烯烃发生加成反应得到消旋体。相比于碱催化的消旋，酸催化的消旋多少受到些限制，我们最常见的酸催化诱导的消旋其反应机制是质子化C＝N或者C＝O，增大其邻位手性中心上氢的酸性使其变得容易拔掉，即经历烯醇或者烯胺的相互转化，这与碱催化的历程有些相似。如JP59021679中报道的以下化合物在4N盐酸及140℃下经过12h可发生几乎定量的消旋化。Tilivalline是在氯化锌的酸催化作用下，在55℃,24h进行消旋化。是通过其中七元环的开环关环实现的，但是该化合物的手性中心含有氢原子，并不是季碳中心，而且在该条件的温度下，(R)-氯胺酮不能实现消旋化。但是以上常规的高温、碱、酸催化的消旋大都需要在手性中心的碳上有氢存在，从而能够发生消除或者异构化，然而(R)-氯胺酮的手性中心为季碳，并没有氢的存在。文献J.Org.Chem.1992,57,p1568报道如下所示的手性中心为季碳的化合物在10％盐酸催化下，于90℃温度下反应24h，可通过开环关环的过程实现消旋化，但该条件应用于(R)-氯胺酮的消旋并没有检测到消旋的迹象。这也是(R)-氯胺酮难以消旋的回收利用的原因，目前没有任何关于(R)-氯胺酮或其盐消旋的报道，但为了降低艾司氯胺酮的生产成本，亟需对(R)-氯胺酮或其盐的消旋进行详细的研究和探索。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中(R)-氯胺酮难以消旋进行回收利用等缺陷，而提供了一种对映体富集的氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法。本专利技术的消旋化方法可以将不需要的构型(R)-氯胺酮或其盐高效率、操作便捷地、充分回收利用得到消旋体化合物1，再通过拆分法制备艾司氯胺酮，从而能够变废为宝，极大地节省艾司氯胺酮的生产成本。本专利技术是通过以下方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在110-200℃的反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在110-200℃的反应温度和催化剂的作用下，将如下所示的底物A进行如下所示的反应得到化合物B即可；所述的催化剂为路易斯酸；所述的底物A为对映体富集的氯胺酮、其衍生物或其盐；用*标注的碳为S构型和/或R构型手性碳；/n

【技术特征摘要】
1.一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在110-200℃的反应温度和催化剂的作用下，将如下所示的底物A进行如下所示的反应得到化合物B即可；所述的催化剂为路易斯酸；所述的底物A为对映体富集的氯胺酮、其衍生物或其盐；用*标注的碳为S构型和/或R构型手性碳；



其中，R1和R2各自独立地选自H、CH3和CH2CH3。


2.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，
所述的R1和R2各自独立地选自H和CH3。


3.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，
所述的溶剂为烷烃类溶剂、环烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醇类溶剂和极性非质子溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的溶剂与底物A的体积质量比为1～100mL/g；
和/或，所述的路易斯酸为氯化铝、溴化铝、氯化镁、溴化镁、氯化锌、溴化锌、氯化钙、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化铁、五氟化锑、四氯化钛、四氯化锡、氯化亚锡、四氯化硒、五氯化铌和三氟甲磺酸盐中的一种或多种；
和/或，所述的路易斯酸为无水路易斯酸；
和/或，所述的路易斯酸与底物A的摩尔比值为0.05～2.0；
和/或，所述的对映体富集的氯胺酮盐为对映体富集的氯胺酮的酸式盐；
和/或，所述的反应的温度为140-160℃；
和/或，所述的反应在保护气体的氛围下进行。


4.如权利要求3所述的消旋化方法，其特征在于，
所述的烷烃类溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正壬烷、正葵烷、正十二烷和正十四烷中的一种或多种；
和/或，所述的环烷烃类溶剂为环戊烷和/或环己烷；
和/或，所述的芳烃类溶剂为甲苯、乙苯、正丙苯、异丙苯、正丁苯、仲丁苯、异丁苯、叔丁苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、1,2,4-三甲苯、1,3,5,-三甲苯、茚、联苯、萘、四氢化萘、十氢萘、异丙基甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、邻氯甲苯、硝基苯、硝基甲苯、喹啉和异喹啉中的一种或多种；
和/或，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正辛醇、正壬醇、苯甲醇和乙二醇中的一种或多种；
和/或，所述的极性非质子溶剂为酯类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂和吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的溶剂与底物A的体积质量比为5～20mL/g；
和/或，所述的路易斯酸为氯化铝、氯化镁、三氟化硼和氯化锌中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，高升华，杨哲洲，胡延雷，苗庆柱，陈一波，
申请(专利权)人：国药集团工业有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11