3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种3‑氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(I)的制备方法，所述方法包括如下步骤：化合物IV经保护生成化合物III，再经霍夫曼降解反应得到化合物II，最后脱保护得到化合物I。与现有技术相比，本发明专利技术技术路线成本低廉，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，绿色环保，具有良好的应用价值。

Preparation of tert butyl 3-oxocyclobutyl carbamate

【技术实现步骤摘要】
3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
：本专利技术属于医药
，具体涉及3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
：氨基环丁烷作为重要的分子骨架，被广泛应用于新药物分子设计中，如治疗丙型肝炎病毒感染的药物(WO2013064538)；含有氨基环丁烷骨架的LSD1抑制剂(WO2013057322)；含有氨基环丁烷的JAK和SYK抑制剂(WO2013030138)；含有氨基环丁烷的1,3-环丁二胺(CN104829492)；含有氨基环丁烷的艾伏尼布中间体(WO2015010297、WO2013107291和WO2013107405)。而具有氨基环丁烷结构的3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(CAS号：154748-49-9)是合成此类化合物的重要中间体。目前已有一些文献公开报道3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。专利WO2015010297、WO2013107291和WO2013107405中均公开以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme1。此路线以3-氧代环丁烷羧酸为原料，经过氯化、取代、重排三步反应得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯。反应过程中多次用到柱层析纯化，且用到NaN3等剧毒试剂，不适合工业化生产。专利WO2017019589公开以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme2所示。此路线以3-氧代环丁烷羧酸为原料，虽然一步反应即得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯，但是收率仅为47％，不能满足工业化生产的需要。专利WO2011044503、WO2010147836、WO2010132777等公开以3-亚甲基环丁基甲腈为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme3所示。此路线以3-亚甲基环丁基甲腈为原料，三步反应得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯，收率极低，仅为25％，且用到NaN3等剧毒试剂，不适合工业化生产。
技术实现思路
：为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本专利技术公开了3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。具体工艺路线如下所示：其中，R为卤素取代或未取代的C1-C6烷基，未取代的C3-C6环烷基，未取代的苄基，被卤素取代的苄基。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：步骤a)：化合物IV经保护生成化合物III，步骤b)：化合物III经霍夫曼降解反应得到化合物II，步骤c)：化合物II脱保护生成化合物I。进一步，工艺路线中所述的R为甲基或乙基，优选乙基。进一步，步骤a)中化合物IV与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物III，优选原甲酸三乙酯。进一步，步骤a)所述反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自硫酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，乙酸，优选对甲苯磺酸。进一步，步骤b)所述霍夫曼降解反应中用到氧化剂，所述氧化剂为选自NaClO、NaBrO、Br2/NaOH，优选NaClO。进一步，步骤b)所述霍夫曼降解反应在有机溶剂下进行，所述有机溶剂为选自四氢呋喃，二氯甲烷，1,4-二氧六环，优选四氢呋喃。进一步，步骤c)脱保护反应在酸催化剂条件下进行，所述酸催化剂为选自盐酸，硫酸。进一步，步骤c)脱保护反应中所述酸浓度为选自0.1-1mol/L，优选0.5-1mol/L。与现有技术相比，本专利技术使用的技术路线成本低廉，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，绿色环保，收率较高，适合工业化生产。附图说明图1化合物III的1HNMR图图2化合物II的1HNMR图图3化合物I的1HNMR图具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本专利技术的内容，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1化合物III的制备将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入3.8g对甲苯磺酸，冷却至0-5℃，滴加79g原甲酸三乙酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体75g，收率91％，纯度98％。1HNMR数据见图1。实施例2化合物III的制备将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入2.2g浓硫酸，冷却至0-5℃，滴加79g原甲酸三乙酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体71g，收率86％，纯度98％。实施例3化合物III的制备将50g化合物IV加入到200mL甲醇中，然后加入3.8g对甲苯磺酸，冷却至0-5℃，慢慢滴加57g原甲酸三甲酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体62g，收率88％，纯度98％。实施例4化合物III的制备将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入2.2g浓硫酸，冷却至0-5℃，滴加100g原甲酸三丙酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体57g。实施例5化合物III的制备将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入2.2g浓硫酸，冷却至0-5℃，滴加123g原甲酸三丁酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体62g。实施例6化合物II的制备将实施例1中得到的50g化合物III加入到200mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后将21g氢氧化钠溶于240g次氯酸钠(10％)溶液中，并滴加到反应体系中。0-5℃反应，TLC跟踪至反应完成，然后加入58g二碳酸二叔丁酯，TLC跟踪至反应完成，用二氯甲烷提并取浓缩至干，得到化合物II粗品66g，直接用于下一步。1HNMR数据见图2。实施例7化合物II的制备将实施例3中得到的50g化合物III加入到200mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后将21g氢氧化钠溶于384g次溴酸钠(10％)溶液中，并滴加到反应体系中。0-5℃反应，TLC跟踪至反应完成，加入58g二碳酸二叔丁酯，TLC跟踪至反应完成，用二氯甲烷提取浓缩至干，得到化合物II粗品63g，直接用于下一步。实施例8化合物I的制备将实施例6中制得的66g化合物II加入到120mL四氢呋喃中，然后加入120mL0.5mol/L的稀硫酸，室温搅拌20h，浓缩除去四氢呋喃，冷却，过滤，洗涤，烘干得白色固体43g，收率87％(两步合计)，纯度99％。1HNMR数据见图3。实施例9化合物I的制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(化合物I)的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：/n步骤a)：化合物IV经保护生成化合物III，/n步骤b)：化合物III经霍夫曼降解反应得到化合物II，/n步骤c)：化合物II脱保护生成化合物I；/n具体路线如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(化合物I)的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤a)：化合物IV经保护生成化合物III，
步骤b)：化合物III经霍夫曼降解反应得到化合物II，
步骤c)：化合物II脱保护生成化合物I；
具体路线如下所示：



其中，R为卤素取代或未取代的C1-C6烷基，未取代的C3-C6环烷基，未取代的苄基，被卤素取代的苄基。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中化合物IV与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物III。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)在催化剂作用下进行，所述催化剂选自硫酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，乙酸。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步...

【专利技术属性】
技术研发人员：竺伟，袁利，
申请(专利权)人：尚科生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31