本发明专利技术提供一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，将待纯化中间体IV粗品加入至反应瓶，加入反应溶剂升温至回流，回流状态下将柠檬酸溶于反应溶剂，将柠檬酸溶液滴加至反应瓶，抽滤，减压干燥。本发明专利技术提供的纯化方法所获得的中间体IV为白色固体，产品性状好，纯度高，收率高。明显优于其他的纯化方法。产品收率可达84.1％，产品纯度可达98.3％。
【技术实现步骤摘要】
一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法。
技术介绍
沙丁胺醇(salbutamol)，一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，用作平喘药，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。添加微量沙丁胺醇于牲畜饲料内，可以增加牲畜的瘦肉量及换肉率、减少脂肪，但是其毒性远高于具有相同功能的莱克多巴胺。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。沙丁胺醇原料药合成方法主要有以下两条：合成线路一：合成线路二：合成线路一由专利US03642896报道，反应步骤较多，但原材料均相对便宜易得，反应简单，当前生产厂家多采用此线路。合成线路二为相对新型的合成线路，最早由陈芬儿所报道，反应步骤短，但步骤三溴代反应底物与叔丁胺反应杂质多，收率低，且产物不稳定，难以纯化使得该线路难以实现放大化生产，其后有较多针对该线路的改进，但效果均不明显。因此线路一仍然是当前生产沙丁胺醇的主要线路。线路一中间体I为固体，中间体II、中间体III、中间体IV常温状态下均为油状物，无法用常规方法进行纯化，中间体IV的杂质对后续步骤的影响较大，且容易带到最终产品中，造成较大的质量风险，因此对中间体IV进行纯化对产品的质量控制有很大的意义，中间体IV在各种有机溶剂中直接进行重结晶操作均无法得到固态产品，无法有效进行纯化。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，沙丁胺醇中间体IV的结构式为：具体纯化方法为：将待纯化中间体IV粗品加入至反应瓶，加入反应溶剂升温至回流，回流状态下将柠檬酸溶于反应溶剂，将柠檬酸溶液滴加至反应瓶，抽滤，减压干燥。优选的是，上述反应溶剂为无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮以及甲醇中的一种或几种。优选的是，上述反应溶剂为无水乙醇。上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的体积为5-15体积。上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的体积为10-15体积。上述任一方案优选的是，所述纯化反应温度为40-100℃。上述任一方案优选的是，所述纯化反应温度为60-100℃。上述任一方案优选的是，回流时间10-15min后，降温降温至0-5℃，继续搅拌1h后进行抽滤。上述任一方案优选的是，减压干燥条件为40℃-60℃减压干燥2h-3h。上述任一方案优选的是，减压干燥条件为40℃减压干燥2h。干燥后产品可直接投入到下一步反应；也可将柠檬酸盐在碳酸钠水溶液中解盐后投入到下一步反应。有益效果：本专利技术提供的纯化方法所获得的中间体IV为白色固体，产品性状好，纯度高，收率高。明显优于其他的纯化方法。产品收率可达84.1％，产品纯度可达98.3％。具体实施方式下面结合实施例以对本专利技术进一步说明。实施例1中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入无水乙醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml无水乙醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。实施例2中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入异丙醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml异丙醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。实施例3中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入乙酸乙酯100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml乙酸乙酯，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。实施例4中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入四氢呋喃100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml四氢呋喃，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。实施例5中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入丙酮100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml丙酮，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。实施例6中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入甲醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml甲醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。实施例7中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入无水乙醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml无水乙醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。实施例8中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入异丙醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml异丙醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。实施例9中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入乙酸乙酯100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml乙酸乙酯，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。实施例10中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入四氢呋喃`100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml四氢呋喃，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。实施例11中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入丙酮100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml丙酮，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。实施例12中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入甲醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml甲醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。实施例13实施例1-6，不同溶剂对产品收率以及产品纯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，沙丁胺醇中间体IV的结构式为：/n
【技术特征摘要】
1.一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，沙丁胺醇中间体IV的结构式为：
其特征在于，将待纯化中间体IV粗品加入至反应瓶，加入反应溶剂升温至回流，回流状态下将柠檬酸溶于反应溶剂，将柠檬酸溶液滴加至反应瓶，抽滤，减压干燥。
2.如权利要求1所示的沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，其特征在于，所述反应溶剂为无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮以及甲醇中的一种或几种。
3.如权利要求2所示的沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，其特征在于，上述反应溶剂为无水乙醇。
4.如权利要求3所示的沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，其特征在于，所述反应溶剂的体积为5-15倍体积。
5.如权利要求4所示的沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈用芳，胡延贵，黄祥，宋世戈，
申请(专利权)人：重庆康刻尔制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50
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