合成邻氨基苯乙酮的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成医药中间体邻氨基苯乙酮的方法，以邻乙基硝基苯为起始原料，经过氧化乙基、还原硝基2步反应，得到该化合物。采用本发明专利技术合成方法合成邻氨基苯乙酮，采用新颖的氧化剂和还原剂，收率56％左右，具有工艺安全性高、物料廉价、易于生产放大等特点。

【技术实现步骤摘要】
合成邻氨基苯乙酮的方法
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种邻氨基苯乙酮的新合成方法。
技术介绍
邻氨基苯乙酮是糖尿病药物利格列他的关键中间体，同时是若干重要保温材料的中间体(结构如下所示)，年需求量在数十吨级。目前这一中间体的合成路线如下所示。该路线较为简捷，然而在具体的氧化和还原方法上，目前还有一系列的问题。如中国专利申请公开号CN101774925A等文献报导，氧化步骤使用氧气和含铜、钴等金属催化剂，并需要在120-160℃高温进行反应，反应条件过于苛刻，工艺放大困难，难以产业化。如OrganicLetters,7(21),4549-4552；等文献报导，氧化步骤使用过氧叔丁醇作为氧化剂，过渡金属作为催化剂。由于过氧叔丁醇安全性差，容易爆炸，同样产业化困难。如中国专利申请公开号CN103113349A等文献报导，还原步骤主要使用铁粉、锌粉、锡粉等还原剂，在酸性条件下进行还原。这些方法操作简单易行，但因为硝基还原需要消耗至少3当量还原剂，而这些还原剂分子量较大，会产生大量的重金属固体废渣，难以在工艺中进行后处理，且对环境的污染也很大。如中国专利申请公开号CN104693211A等文献报导，可以采用钯、兰尼镍、铑等催化剂进行氢化或者转移氢化。这些方法原子经济性高，但是钯和铑价格较贵，很难非常廉价地生产这一产品；且兰尼镍比较危险，遇到空气即可自燃，工艺安全风险非常大。综上所述，制药行业的发展需要邻氨基苯乙酮这一类医药中间体，然而其目前的工艺路线还有一定的改进空间。
技术实现思路
为克服邻氨基苯乙酮工艺安全性低、部分工艺三废多、部分工艺成本高等缺点，本专利技术开发了邻氨基苯乙酮新的制备方法。所述方法包括以下反应步骤：(1)、邻乙基硝基苯被溴酸钠氧化为邻硝基苯乙酮；(2)、邻硝基苯乙酮被多硫化钠还原为邻氨基苯乙酮。此制备方法的优点在于：第一步氧化剂安全性高，且价格便宜。反应温和(80℃)，工艺易于放大，适合产业化。第二步没有采用金属还原剂，基本没有安全风险，三废少，工艺易于放大。同时还原剂价格低廉。本专利技术优选实施方案：步骤(1)所述的溶剂包括乙腈、水、离子液体等，优选水。由于水的比热容高，能够使得反应更加稳定、安全地进行。此外，水相对于其他溶剂也有成本上的优势。所需的氧化剂可以选择氯酸钾、溴酸钠、亚氯酸钠等，优选溴酸钠。溴酸钠相对于其他氧化剂具有成本上的优势。步骤(2)所述的还原方法，包括硫代硫酸钠、保险粉、硫化钠、多硫化钠等方法，优选多硫化钠。多硫化钠相对于其他还原剂具有成本上的优势。本专利技术提供一种合成邻氨基苯乙酮的方法，所述方法以邻乙基硝基苯为起始原料，经过采用强氧化剂氧化乙基、采用还原剂对硝基进行还原2步反应，得到所述邻氨基苯乙酮，反应式如下：根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，使用强氧化剂进行乙基的氧化得到酮这一中间体，其中所述氧化剂包括氯酸钾、溴酸钠、亚氯酸钠。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，所述强氧化剂为溴酸钠。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，所述还原剂为低价硫还原剂，包括硫代硫酸钠、保险粉、硫化钠、多硫化钠中的至少一种。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，所述还原剂为多硫化钠。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，采用的溶剂包括乙腈、水、离子液体；根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，优选的，所述溶剂为水；根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，优选的，所述溶剂为水：乙腈＝1：1(质量比)的混合物。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，进一步加入硫酸。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，优选的，所述硫酸为浓度为98％以上的浓硫酸。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，反应温度控制在80-90℃，反应时间为12-20小时；根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，反应时间优选为16小时。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，反应完毕后，降温到室温，调节pH＝7-8，然后用硫代硫酸钠溶液淬灭到淀粉碘化钾试纸不变色，分液，有机相直接用于下一步反应。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，所述采用还原剂对硝基进行还原包括：在得到的所述有机相中加入多硫化钠(Na2Sx)和水，在75-85℃反应10-15小时，取样中控；反应完后，降温至室温，用甲苯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干得邻氨基苯乙酮粗品；精馏收集105-110℃/5mbar产品，得到纯品。根据本专利技术的一种事实方式，在所述方法中，所述反应时间控制在12小时。采用本专利技术合成方法合成对氨基苯丙酸乙酯，工艺采用新颖的工艺路线，总摩尔收率大于56％，具有收率高、物料廉价、反应条件温和、三废少等特点。附图说明图1为本专利技术实施例1所得中间体的核磁表征结果。图2为本专利技术实施例1所得产物的核磁表征结果。具体实施方式实施例1(1)邻硝基苯乙酮的合成反应瓶中加入250克水、250克乙腈、滴加64克硫酸，依次加入120克溴酸钠和100克邻乙基硝基苯(其中溴酸钠为过量)，升温到80-90℃反应16小时。待反应完毕后，降温到室温，调节pH＝7-8，然后用硫代硫酸钠溶液淬灭到淀粉碘化钾试纸不变色。分液，有机相直接用于下一步。所得中间体的核磁表征结果参见附图1。从附图1可以得到邻硝基苯乙酮的核磁表征结果为：1HNMR(61MHz)δ7.80-6.78(m，4H),δ2.11(s，3H)。上述反应中溶剂采用了250克水与250克乙腈的混合溶剂，也即水：乙腈＝1：1(质量比)的混合溶剂，相对于用单一溶剂效果更好。原因在于，邻乙基硝基苯和邻硝基苯乙酮的水溶性不够好，加入一定量的乙腈使体系混溶，可以加快反应速度。上述反应中用到的硫酸为浓度为98％的浓硫酸，硫酸的作用在于以较低的成本提供反应所需要的酸性环境。上述反应中反应温度在70℃左右反应非常缓慢，但是温度大于90℃以上时，反应剧烈放热，放大会有非常大的风险。上述反应中调节pH＝7-8，主要是中和硫酸等酸性物质，以防止后处理中继续反应产生杂质。上述反应中用硫代硫酸钠溶液淬灭主要是淬灭氧化剂溴酸钠。上述反应中邻硝基苯乙酮粗品溶液可直接用于下一步反应，进一步降低生产成本。(2)邻氨基苯乙酮的合成：上一步所得产品溶液中加入150克多硫化钠(Na2Sx)和1000毫升水，在75-85℃反应约12小时，取样中控。反应完后，降温至室温，用甲苯萃取两次。合并有机相，减压浓缩干得邻氨基苯乙酮粗品。精馏收集105-110℃/5mbar产品，得到纯品50g，总收率56％。...

【技术保护点】
1.一种合成邻氨基苯乙酮的方法，其特征在于，以邻乙基硝基苯为起始原料，经过采用强氧化剂氧化乙基、采用还原剂对硝基进行还原2步反应，得到所述邻氨基苯乙酮，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种合成邻氨基苯乙酮的方法，其特征在于，以邻乙基硝基苯为起始原料，经过采用强氧化剂氧化乙基、采用还原剂对硝基进行还原2步反应，得到所述邻氨基苯乙酮，反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的合成邻氨基苯乙酮的方法，其特征在于，使用强氧化剂进行乙基的氧化得到酮这一中间体，其中所述强氧化剂包括氯酸钾、溴酸钠、亚氯酸钠中的至少一种。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述强氧化剂为溴酸钠。


4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述还原剂为低价硫还原剂，包括硫代硫酸钠、保险粉、硫化钠、多硫化钠中的至少一种。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述还原剂为多硫化钠。


6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述采用强氧化剂氧化乙基的步骤中，采用的溶剂包括乙腈、水、离子液体中的至少一种；
优选的，所述溶剂为水；
优选的，所述溶剂为水：乙腈=1：1（质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：习林刚，叶伟平，费安杰，周章涛，谢阳银，
申请(专利权)人：广东莱佛士制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44