本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种培美曲塞二钠杂质化合物；所述培美曲塞二钠杂质化合物合成方法包括：将SM‑1、SM‑2、缩合剂、碱加入有机溶剂中，控温至反应结束，反应液降至室温，过滤，萃取液萃取，收集有机相，得培美曲塞二钠杂质H；该化合物制备方法反应条件温和，操作过程简便，纯度高，收率高；利用该化合物可作为杂质对照品，用于生产过程中的培美曲塞二钠的质量控制。
【技术实现步骤摘要】
一种培美曲塞二钠杂质化合物
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种培美曲塞二钠杂质化合物及其制备方法。
技术介绍
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞二钠为多靶点抗叶酸剂，干扰细胞增殖过程中必须的叶酸依耐代谢过程发挥抗增殖活性，对多种实体瘤具有活性。培美曲塞二钠的化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐,其化学式为:目前报道的合成培美曲塞二钠的方法较多，但多数工艺达不到除杂的效果。例如J.Med.Chem.，1992，35(23)：4450～4454、OrgProcessResDev.1999，3：181～188、Med.Biol，1993，338：387～408、TetrahedronLett.1999.40：4023～4026等；美国专利申请US5028608、US5416211、US6013828、中国专利申请CN200610024564.4、CN200710024889.7、CN200710015438.7、CN200710166742.1等。其中所用的产品析晶方法均是水溶解，加入乙醇、异丙醇等直接析晶的方法，由于培美曲塞二钠合成过程中所得的杂质在碱性条件下和产品一样溶解在水中，然后加入反溶剂如乙醇、异丙醇等溶剂，杂质一并析出，基本达不到去除杂质的效果。培美曲塞二钠原料药已经上市，美国药品批准(USP)和欧盟药品标准(EP)等所提及的该药品的已知相关物质包括相关物质A、B、C、D和E等五种，分别为工艺杂质(A和D)、碱性降解杂质(B和C)以及光学异构体杂质E。另外，专利CN106220634A报道了以培美曲塞二钠为原料，通过与双氧水的氧化反应得到相关物质F和相关物质G。新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。从已经公开的上述7种相关物质及其产生机理分析，其研究并未涉及培美曲塞中间体与活化后的培美酸发生酰胺化反应产物经碱性水解得到杂质H。相关杂质含量较高，直接降低了产品的药效和质量，并且生成的杂质不易除去，为使产品质量符合要求，则需多次精制，从而会降低收率，提高生产成本，不利于工业化生产，而且最终得到的培美曲塞二钠产品也很难符合药典的标准。杂质H的研究结果对于抗肿瘤药培美曲塞二钠的产品质量和安全性提高具有现实意义，可更好地实现该药品的经济和社会效益。因此，研究并且提供一种培美曲塞二钠杂质H的合成方法具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于在现有的培美曲塞二钠质量标准基础上，提供一种培美曲塞二钠杂质化合物H及其制备方法。本专利技术的具体技术方案如下：一种培美曲塞二钠杂质化合物H，结构式如下所示：一种如式所示的培美曲塞二钠杂质H的制备方法，包括如下步骤：将SM-1、SM-2、缩合剂、碱加入有机溶剂中，控温至反应结束，加入萃取液萃取，收集有机相，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得培美曲塞二钠杂质H。反应路线如下：优选地，步骤中所述的有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺，所加有机溶剂为反应完全量。优选地，步骤中所述的碱为三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合，特别优选三乙胺(TEA)。优选地，步骤中所述的缩合剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或其组合，特别优选N,N'-羰基二咪唑。优选地，步骤中所述SM-1与SM-2投料摩尔比为1：1.1～1.5，其中特别优选1：1.2。优选地，步骤中所述SM-1与碱、缩合剂的投料摩尔比分别为1：1.5～2.0：0.8～1.2，其中特别优选1：1.7：1。优选地，步骤中萃取溶剂为二氯甲烷/纯化水、乙酸乙酯/纯化水、三氯甲烷/纯化水的一种，其中特别优选二氯甲烷/纯化水，所加溶剂量为萃取完全量。优选地，步骤中所述的反应温度为0～50℃，其中优选25～30℃。所述的式H化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。所述的式H化合物，及其盐或溶剂化物在检测培美曲塞二钠中间体、原料药和/或制剂中的应用。本专利技术所得到式H化合物的结构确认：表11H-NMR谱图数据(详见图1)及归属注：测定仪器型号：BrukerAvance500MH核磁共振仪；溶剂：DMSO-d6。质谱数据：ESI-MS(m/z)：765.40[M+H]+。(详见图2)与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果是：1.提供了一条合成培美曲塞二钠杂质H的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高；2.提供了一种高纯度的培美曲塞二钠相关杂质，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的培美曲塞二钠的质量控制。附图说明图1为培美曲塞二钠杂质H的1H-NMR图谱。图2为培美曲塞二钠杂质H的质谱图谱。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属于本专利技术要求保护的范围。实施例中所涉及的反应原料通过市场所得或者通过已知合成方法简单替换基团所得。以下为杂质化合物的制备实施例：实施例1将SM-1(50.0g,0.168mol)、N,N-羰基二咪唑(27.2g,0.168mol)、三乙胺(28.90g,0.286mol)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种培美曲塞二钠杂质化合物，如式H所示，结构式如下：/n
【技术特征摘要】
1.一种培美曲塞二钠杂质化合物，如式H所示，结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将SM-1、SM-2、缩合剂、碱加入有机溶剂中，控温至反应结束，加入萃取液萃取，收集有机相，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得培美曲塞二钠杂质H；反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤中所述的有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯中的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤中所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：许建国，臧超，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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