抑制SHP2活性的杂环化合物制造技术

式(I)化合物，其中环A、Q、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制SHP2活性的杂环化合物
本专利技术涉及抑制SHP2活性的新杂双环化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物的用途。
技术介绍
包含Src同源区2(SH2)的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)是由PTPN11基因编码的广泛表达的蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2包含两个N末端纵排的SH2域(N-SH2，C-SH2)、催化磷酸酶(PTP)域和具有2个酪氨酸磷酸化位点的C末端尾部。由于N-SH2和PTP域之间的自抑制相互作用，SHP2在“开放”活性形式和“封闭”非活性形式之间切换。当双酪氨酰磷酸化肽与N-SH2结构域结合，并且SHP2采用“开放”构象时，释放所述天然存在的自抑制作用，致使酶活化和用于底物识别和催化的PTP结构域暴露。PTPN11突变与包括癌症的几种人类疾病有关。种系PTPN11突变与诸如Noonan综合征和豹皮综合症的发育障碍相关，而体细胞突变发生在几种恶性血液病中例如JMML，并且在实体瘤中较罕见地发生。SHP2是受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ALK、PDGFR)信号传导下游所必需的，并且在调控许多细胞过程例如响应生长因子和细胞因子刺激的增殖中起积极作用。先前的研究表明SHP2作用于Ras的上游，并且SHP2是MAPK通路完全、持续活化所必需的。RTK失调通常会引发多种癌症，这使SHP2成为RTK激活的癌症的重要靶标。还报道因为基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序(ITIM)结合至SHP2的SH2结构域，以介导负信号，所以SHP2通过介导免疫检查点通路(例如PD-1)而在调控免疫应答中起作用。已报道在小鼠异种移植模型中，某些SHP2抑制剂化合物对体外癌细胞的增殖和肿瘤体积的增加具有抑制作用(Nature(2016)535：148-152)。引文列表非专利文献NPL1：Nature(2016)535：148-152专利技术概述技术问题本专利技术的目的是提供选择性抑制SHP2并可用于治疗SHP2介导的疾病或病症的一系列新化合物。解决方案本专利技术人进行了广泛研究，以实现上述目的，并由此发现下式(I)所示的化合物组显示优异的SHP2抑制活性，并可用作治疗SHP2介导的疾病例如癌症的药物制剂。因此，完成了本专利技术。本专利技术包括以下各项。第1项.式(I)化合物：[化学式1]或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：X是CH或N；R1是-CH3；R2和R3独立选自H和C1-4烷基；Q是C或N；其中当Q是C时，则：(i)R4是氨基、氨基C1-4烷基或者单C1-4烷基氨基；R5是氢、C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；或者(ii)R4和R5与Q一起形成4-6元环，所述环可任选地含有独立选自N、O、S、NH、C(O)和S(O)m的1-3个杂原子或基团，并且R4和R5形成的所述环可以是未取代的或被1-4个基团取代，所述基团独立选自：氨基、卤素、卤代C1-4烷基、羟基、甲氧基、甲基氨基和C1-4烷基，并且m选自1和2；知其中当Q是N时，则：R4不存在；且R5是氢；R6和R7独立选自卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基和羟基，前提是当Q是N时，则R6或R7不是卤素或羟基；或者，选自R2、R3、R6和R7的任何两个基团一起形成1-3元桥接基团，该桥接基团选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、亚甲基-NRq-亚甲基和亚甲基-O-亚甲基，其中所述桥接基团任选地被选自C1-4烷基、羟基和卤素的基团取代，并且Rq选自氢和C1-4烷基；或者，R4和R7形成含有N原子的4-6元环；或者，R5和R7形成3-6元环；或者，R6和R7形成直接键(directbond)；a选自0、1和2；b选自0、1和2；c选自0、1和2；或者，Q是C，c是2，R4是氢，并且两个R7连接形成4-6元含氮环；环A是：(i)五元含氮杂环，其中所述杂环任选地含有选自N、O和S的1个或2个另外的杂原子，或者(ii)六元含氮芳香杂环，其中所述杂环任选地含有选自N、O和S的1个或2个另外的杂原子，或者(iii)六元含氮非芳香杂环，其中所述杂环任选地含有选自N和S的1个或2个另外的杂原子；R8选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；R9选自氢和卤素；R10选自卤代C1-4烷基、C1-4烷基、卤素、氢或C1-4烷氧基；R11独立地选自卤素，氰基，氰基C1-4烷基，羟基，氧代(＝O)，任选地被含有选自O、N或S的1或2个杂原子的5-或6-元杂环基取代的C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基砜，氨基，单C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，-C1-4亚烷基-C(＝O)NH(2-q)(C1-6烷基)q)，-C1-4亚烷基-NHC(＝O)C1-6烷基，磺酰胺，磺酰胺C1-4烷基，3-6元环烷基，被3-6元环烷基取代的C1-4烷基，含有选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5-或6-元不饱和杂环基，以及含有选自O、N或S的1或2个杂原子的任选取代的4-6元饱和杂环基，其中任选的取代基选自C1-4烷基；q选自0、1或2；且d选自0、1和2。第2项.根据第1项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：环A是五元或六元含氮杂芳环，其中所述环任选地含有选自N、O和S的1个或2个其他杂原子。第3项.根据第1项或第2项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中选自R2、R3、R6和R7的任何两个基团一起形成1-3元桥接基团，该桥接基团选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、亚甲基-NRq-亚甲基和亚甲基-O-亚甲基，其中所述桥接基团任选地被选自C1-4烷基、羟基和卤素的基团取代，并且Rq选自氢和C1-4烷基。第4项.根据第1-3项中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中Q是C。第5项.根据第1-4项中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R4是氨基、氨基C1-4烷基或单C1-4烷基氨基；R5是氢、C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。第6项.根据第1-4项中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R4和R5与Q一起形成4-6元环，所述环可任选地含有独立选自N、O、S、NH、C(O)和S(O)m的1-3个杂原子或基团，并且R4和R5形成的所述环可以是未取代的或被1-4个基团取代，所述基团独立选自：氨基、卤素、卤代C1-4烷基、羟基、甲氧基、甲基氨基和C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180724 JP 2018-1382441.式(I)化合物：
[化学式1]



或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；
R1是-CH3；
R2和R3独立选自氢和C1-4烷基；
Q是C或N；
其中当Q是C时，则：
(i)R4是氨基、氨基C1-4烷基或者单C1-4烷基氨基；
R5是氢、C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
或者
(ii)R4和R5与Q一起形成4-6元环，所述环可任选地含有独立选自N、O、S、NH、C(O)和S(O)m的1-3个杂原子或基团，并且R4和R5形成的所述环可以是未取代的或被1-4个基团取代，所述基团独立选自：氨基、卤素、卤代C1-4烷基、羟基、甲氧基、甲基氨基和C1-4烷基，并且m选自1和2；和
其中当Q是N时，则：
R4不存在；且
R5是氢；
R6和R7独立选自卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基和羟基，前提是当Q是N时，则R6或R7不是卤素或羟基；
或者，选自R2、R3、R6和R7的任何两个基团一起形成1-3元桥接基团，该桥接基团选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、亚甲基-NRq-亚甲基和亚甲基-O-亚甲基，其中所述桥接基团任选地被选自C1-4烷基、羟基和卤素的基团取代，并且Rq选自氢和C1-4烷基；
或者，R4和R7形成含有N原子的4-6元环；
或者，R5和R7形成3-6元环；
或者，R6和R7形成直接键；
a选自0、1和2；
b选自0、1和2；
c选自0、1和2；
或者，Q是C，c是2，R4是氢，并且两个R7连接形成4-6元含氮环；
环A是：
(i)五元含氮杂环，其中所述杂环任选地含有选自N、O和S的1个或2个另外的杂原子，或者
(ii)六元含氮芳香杂环，其中所述杂环任选地含有选自N、O和S的1个或2个另外的杂原子，或者
(iii)六元含氮非芳香杂环，其中所述杂环任选地含有选自N和S的1个或2个另外的杂原子；
R8选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；
R9选自氢和卤素；
R10选自卤代C1-4烷基、C1-4烷基、卤素、氢或C1-4烷氧基；
R11独立地选自卤素，氰基，氰基C1-4烷基，羟基，氧代(＝O)，任选地被含有选自O、N或S的1或2个杂原子的5-或6-元杂环基取代的C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基砜，氨基，单C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基C1-4烷基，-C1-4亚烷基-C(＝O)NH(2-q)(C1-6烷基)q)，-C1-4亚烷基-NHC(＝O)C1-6烷基，磺酰胺，磺酰胺C1-4烷基，3-6元环烷基，被3-6元环烷基取代的C1-4烷基，含有选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5-或6-元不饱和杂环基，以及含有选自O、N或S的1或2个杂原子的任选取代的4-6元饱和杂环基，其中所述任选的取代基选自C1-4烷基；
q选自0、1或2；且
d选自0、1和2。


2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
环A是五元或六元含氮杂芳环，其中所述环任选地含有选自N、O和S的1个或2个另外的杂原子。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中选自R2、R3、R6和R7的任何两个基团一起形成1-3元桥接基团，该桥接基团选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、亚甲基-NRq-亚甲基和亚甲基-O-亚甲基，其中所述桥接基团任选地被选自C1-4烷基、羟基和卤素的基团取代，并且Rq选自氢和C1-4烷基。


4.根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中
Q是C。


5.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中
R4是氨基、氨基C1-4烷基或单C1-4烷基氨基；
R5是氢、C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。


6.根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中
R4和R5与Q一起形成4-6元环，所述环可任选地含有独立选自N、O、S、NH、C(O)和S(O)m的1-3个杂原子或基团，并且R4和R5形成的所述环可以是未取代的或被1-4个基团取代，所述基团独立选自氨基、卤素、卤代C1-4烷基、羟基、甲氧基、甲基氨基和C1-4烷基，并且m选自1和2。


7.根据权利要求1-5中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中Q是N。


8.根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中X是CH。


9.根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中X是N。


10.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或溶剂合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(exo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(7-氯-2-乙基苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(7-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(2-(叔丁基)-4-氯-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(exo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(R)-2-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(S)-2-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(endo-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(endo-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(R)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(S)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(R)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(7-氨基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(exo-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
rac-2-((1S，2R，3R，5R)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(exo-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-氨基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(exo-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(1，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(R)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(S)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((1S，2S，4R)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(R)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(S)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((1R，2R，4S)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((3R，4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
rac-2-((1S，4S，7S)-7-氨基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((3S，4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-氨基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(S)-2-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(R)-2-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((3R，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((3R，4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-氨基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(R)-2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
(S)-2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基-5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(7-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(7-氯-2-乙基苯并[d]噁唑-6-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(6，7-二氟-1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(6-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(7-氯-1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2，7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(3，4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(endo-3-氨基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(3，4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-5-(3，4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基)-5-(7-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-(2-(3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，4-二氯-2H-吲唑-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺，
3-(5-(2-(3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，4-二氯-2H-吲唑-2-基)-N，N-二甲基丙酰胺，
2-(6-(2-(3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-7-氯苯并[d]噻唑-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺，
2-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(5-(2-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-4-氯-2H-吲唑-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺，
2-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-(5-(2-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-4-氯-2H-吲唑-2-基)-N，N-二甲基丙酰胺，
3-(5-(2-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基-4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3，4-二氯-2H-吲唑-2-基)-N，N-二甲基丙酰胺，
2-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(7-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((1R，2R，4S)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)-5-(4-氯-2-乙基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((1R，2R，4S)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)-5-(3，4-二氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-((1R，2R，4S)-2-氨基-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-...

【专利技术属性】
技术研发人员：岛村整，加藤谅，三浦梨纱子，三田隆，小川贵大，相良由布，C·N·约翰逊，S·霍华德，J·E·H·戴，J·D·圣丹尼斯，J·W·利贝许茨，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，大冢制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP