糖基β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了具有通式I、II、III的糖基β‑榄香烯衍生物。研究表明，所得的糖基β‑榄香烯衍生物水溶性较好、抗癌活性好，可作为实现实时监控治疗肿瘤的抗癌药物应用于恶性肿瘤的治疗，对β‑榄香烯在医药领域的研究与应用具有重要的科学意义。同时，发明专利技术人建立了相应化合物的制备方法，该法运用点击化学反应技术，合成简单、科学。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及糖基β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
β-榄香烯是我国研究人员首次从姜科植物温郁金根茎中提取出来的国家二类抗癌药物，其通过抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡、抑制癌细胞血管生成、遏制癌细胞转移、影响端粒酶活性以及逆转癌细胞耐药性等发挥抗肿瘤作用，其抗癌作用疗效确切、毒副作用小、可以通过多条途径改善和提高机体免疫功能、且对一些容易产生耐药性的恶性肿瘤也有较好的疗效、具有广谱的抗癌活性和良好的抗肿瘤应用前景。但是，由于β-榄香烯难溶于水、生物利用度低、不能实时监控治疗肿瘤等缺点，使其在浓度和时间上呈现出较强的依赖性，严重限制了其临床应用。因此，对其化合物进行改造以提高β-榄香烯水溶性和生物兼容性具有重要的科学意义。β-榄香烯的结构如下：
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供糖基β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用，具体是三类可实时监控治疗肿瘤的糖基β-榄香烯衍生物以及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：糖基β-榄香烯衍生物，具有以下通式：通式I、II、III中，为多羟基糖基。通式I、II、III中，通式I的化合物为：通式II的化合物为：通式III的化合物为：上述糖基β-榄香烯衍生物的制备方法，首先通过环化反应将罗丹明B关环得到荧光猝灭的罗丹明衍生物，然后在氢化钠催化下分别与不同末端炔基化合物进行亲核取代反应得到含有不同末端炔基的罗丹明衍生物，该类化合物再分别与全乙酰糖基叠氮、叠氮化β-榄香烯的经过铜(I)催化点击化学反应以及脱乙酰化反应得到目标化合物。全乙酰糖基叠氮为乙酰化保护后的多羟基糖基叠氮。上述糖基β-榄香烯衍生物在制备实时监控治疗肿瘤的抗癌药物方面的应用。多羟基的糖类物质是人类重要的营养物质，具有较强的亲水性，而且绿色环保。因此，在β-榄香烯引入亲水性的糖类物质，是提高β-榄香烯水溶性很好的设计思路。而罗丹明类化合物具有高量子产率、高消光系数、极好的光稳定性、激发波长较长、检测灵敏度高、价格便宜等诸多优点，而且在不同pH条件下表现出荧光“开-关”效应(碱性条件下闭环后猝灭荧光，酸性条件下开环后发出荧光)；另外，已有研究表明，肿瘤细胞呈偏酸性(胞外pH6.2-6.9，胞内pH4.5-5.5)，闭环的罗丹明化合物可在肿瘤细胞内开环释放出强烈的荧光。因此，在β-榄香烯引入罗丹明将有望实现实时监控治疗肿瘤的目的。为此，针对β-榄香烯难溶于水、生物利用度低、不能实时监控治疗肿瘤等缺点，专利技术人根据肿瘤细胞偏酸性的性质将亲水性的糖类物质和具有强荧光性质的罗丹明引入β-榄香烯结构中，设计合成了具有通式I、II、III的糖基β-榄香烯衍生物。研究表明，所得的糖基β-榄香烯衍生物水溶性较好、抗癌活性好，可作为实现实时监控治疗肿瘤的抗癌药物应用于恶性肿瘤的治疗，对β-榄香烯在医药领域的研究与应用具有重要的科学意义。同时，专利技术人建立了相应化合物的制备方法，该法运用点击化学反应技术，合成简单、科学。与现有技术相比，本专利技术的突出优点在于：(1)本专利技术在β-榄香烯同时引入糖基1，2，3-三唑和罗丹明B，合成了糖基1，2，3-三唑罗丹明β-榄香烯衍生物，合成出一类水溶性好、可实现实时监控治疗肿瘤的β-榄香烯衍生物；(2)本专利技术引入的基团为糖基1，2，3-三唑，糖类物质是人类重要的营养物质，具有较强的亲水性，而且绿色环保；(3)本专利技术引入的罗丹明荧光染料价格便宜、量子产率高、光稳定性好、激发波长较长，可减少内源性荧光的干扰；(4)本专利技术糖基1，2，3-三唑罗丹明β-榄香烯衍生物能应用于医药
恶性肿瘤的治疗。附图说明图1是本专利技术糖基β-榄香烯衍生物pH响应的荧光测试曲线图，图中：从上至下各曲线分别表示不同pH值条件下化合物的荧光强度。图2是本专利技术糖基β-榄香烯衍生物的合成线路图一。图3是本专利技术糖基β-榄香烯衍生物的合成线路图二。具体实施方式本专利技术的糖基β-榄香烯衍生物可按图1和图2所示反应路线合成，具体制备方法为：首先通过环化反应将罗丹明B关环得到荧光猝灭的罗丹明衍生物，然后在氢化钠催化下分别与不同末端炔基化合物进行亲核取代反应得到含有不同末端炔基的罗丹明衍生物，该类化合物再分别与全乙酰糖基叠氮、叠氮化β-榄香烯的经过铜(I)催化点击化学反应以及脱乙酰化反应得到目标化合物。为了更好地理解本专利技术，下面结合实施例进一步阐明本专利技术β-榄香烯衍生物及其制备方法的内容。实施例1将罗丹明B(10g)溶于甲醇(20mL)后加入乙醇胺(25mL)，Ar保护，放置75℃油浴下回流至红色消失，冷切至室温，加入100mL去离子水，CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(PE/EA＝4∶1)，得到灰白色固体1(3.84g，35％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.92(dd，J＝5.6，3.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝5.6，3.1Hz，2H)，7.09(dd，J＝5.2，3.2Hz，1H)，6.51(d，J＝8.9Hz，2H)，6.40(d，J＝2.4Hz，2H)，6.31(dd，J＝8.9，2.4Hz，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.36(q，J＝7.0Hz，8H)，3.32-3.29(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，12H).13CNMR(151MHz，CDCl3)δ170.10，153.92，153.28，148.90，132.69，130.45，128.51，128.14，123.81，122.90，108.24，104.80，97.80，65.87，62.68，62.66，44.65，44.37，12.61.将丝氨醇(5g)溶于150mL的无水乙醇，加入100mLBOC酸酐(12g)无水乙醇溶液，室温反应6h，旋除溶剂，再用正庚烷重结晶得白色固体2(9.6g，91％)。1HNMR(600MHz，DMSO)δ4.51(t，J＝5.3Hz，2H)，3.35(m，5H)，1.38(s，9H).将粉状的KOH(3.05g)和无水THF(15mL)悬浮液冷却至0℃，Ar保护。将化合物2(2.06g)溶于无水THF(10mL)后，逐滴加入反应液中，加完后0℃反应15min，逐滴加入4.7mL的溴丙炔，0℃反应5min后升温至35℃反应过夜，加入去离子水(100mL)，CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，过柱分离，得到黄色液体3(2.467g，88％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ4.18(d，J＝2.3Hz，4H)，3.94(s，1H)，3.65(dd，J＝9.3，4.4Hz，2H)，3.59(dd，J＝8.9，6.1Hz，2H)，2.45(t，J＝2.4Hz，2H)，1.46(s，9H).ESI-MS(m/z)268.2[M+H+].化合物3(2.4g)溶于30mL干燥的CH2Cl2，0℃下逐滴加入三氟乙酸(15mL)，Ar保护下室温反应3h，旋除溶剂，加入甲苯(6×10mL)带除多余的三氟乙酸后，加入15mL干燥的CH2Cl2和4.5mL的N，N-二异丙基乙胺，Ar保护，冷却至0℃后逐滴加入30mL混合液(1.2mL溴乙酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
糖基β‑榄香烯衍生物，其特征在于具有以下通式：通式I、II、III中，为多羟基糖基。

【技术特征摘要】
1.糖基β-榄香烯衍生物，其特征在于具有以下通式：通式I、II、III中，为多羟基糖基。2.根据权利要求1所述的糖基β-榄香烯衍生物，其特征在于：通式I、II、III中，3.根据权利要求2所述的糖基β-榄香烯衍生物，其特征在于通式I的化合物为：4.根据权利要求2所述的糖基β-榄香烯衍生物，其特征在于通式II的化合物为：5.根据权利要求2所述的糖基β-榄香烯衍生物，其特征在于通式III的化合物为：6.权利要求1所述糖基β-榄香烯衍生物的制备方法，其特征在于：首...

【专利技术属性】
技术研发人员：王坚毅，王勉，陈政君，
申请(专利权)人：广西大学，
类型：发明
国别省市：广西;45