双-三氮唑缀合的假二糖衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如通式(I)所示的双-三氮唑缀合的假二糖衍生物，其中：P为羟基或氨基的保护基团/未保护基团，或者P为氢原子，当P为保护基团时，保护方式可以是完全保护或部分保护；R为B片段中连接两个三氮唑基的次甲基上的侧链基团，并且，该次甲基键接于一个三氮唑的2-位N和另一个三氮唑的1-位N上；A、C片段为五元或六元单醛糖的糖苷，异头碳的构型为α-型或β-型或α/β-混合构型；A、C片段的糖苷类型相同或相异；n为2，3或4。该衍生物含有三氮唑的母核结构，具有抗菌、抗病毒作用。

【技术实现步骤摘要】
双-三氮唑缀合的假二糖衍生物及其制备方法
本专利技术涉及化合物制备领域，具体涉及一种双-三氮唑缀合的假二糖衍生物及其制备方法。
技术介绍
1,2,3-三氮唑类化合物具有独特的生物活性，在工业生产、药物研究、生物缀合等领域被广泛应用，如用于制备染料、除草剂、杀菌剂和抗结核药物等，特别是在抗HIV、抗禽流感(AIV，H5N1)、抗真菌、抗细菌、抗结核分支杆菌等方面的应用更为突出，如甘露糖三氮唑可作为FimH拮抗剂；喹啉耦合1,2,3-三氮唑具有抗结核活性。碳水化合物缀合的1,2,3-三氮唑基团作为糖苷酶和岩藻糖基转移酶的的抑制剂，以及β-1,2-甘露糖基转移酶的特异性三氮唑的研究也受到了人们的重视。三唑核的重要性在于它们不能水解和裂解，并且几乎不可能被氧化或减少。1,2,3-三氮唑可以作为氢键给体或受体，1,4-二取代的1,2,3-三氮唑的N-2和N-3可以充当氢键受体。三氮唑的强偶极矩极化使H-C-5在一定程度上可以作为一个弱氢键供体。对1,2,3-三氮唑最近的研究揭示了氢键和三氮唑核的偶极作用可能有利于他们结合生物分子的目标的能力，并可能提高其溶解度。而对碳水化合物缀合的三氮唑衍生物的抗菌作用的研究也取得了一定的进展，在过去的几年中，由于部分细菌的对抗菌药物的耐药性也促使国际健康组织开发新的潜在药物。目前，关于双-三氮唑缀合的假二糖的合成的报道还很少，Mariano等人在Eur.J.Org.Chem.2009,2454–2473，报道了以一种关于双1-位取代的双叠氮连接的双-三氮唑缀合的假二糖。另外，Kalisiak在Org.Lett.2008,3171-3174报道了非糖底物的N2-取代的1,2,3-三氮唑结构及其制备方法。专利技术目的本专利技术的首要目的在于提供一种双-三氮唑缀合的假二糖衍生物，其含有三氮唑的母核结构，具有抗菌和抗病毒作用。本专利技术提供的双-三氮唑缀合的假二糖衍生物，其通式如(I)所示：其中：P为羟基或氨基的保护基团/未保护基团，或者P为氢原子，当P为保护基团时，保护方式可以是完全保护或部分保护；R为B片段中连接两个三氮唑基的次甲基上的侧链基团，侧链基团为烷基或氢原子，并且，该次甲基(当R为H时，为亚甲基)键接于一个三氮唑的2-位N和另一个三氮唑的1-位N上；A、C片段为五元或六元单醛糖的糖苷，异头碳的构型为α-型或β-型或α/β-混合构型；A、C片段的糖苷类型相同或相异；n为2，3或4。优选的方案为：P为羟基或氨基的保护基团，P为乙酰基、苯甲酰基、苄基、异丙叉或硅醚基。R为氢原子、甲基或乙基。A、C片段为葡萄糖、木糖、甘露糖、半乳糖、核糖、阿拉伯糖、脱氧核糖或氨基葡萄糖的糖苷。本专利技术还提供了该双-三氮唑缀合的假二糖衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：S1：将单糖炔丙苷、叠氮化钠、原料醛在弱酸性环境下(pH＝5～7)下进行一价Cu催化的炔基-叠氮环加成反应(以下简称CuAAC反应)，制得单三氮唑基缀合的中间物1。S2：接着将氯化试剂与中间物1侧链上的羟基进行氯代反应制得中间物2。S3：将中间物2与叠氮化钠发生叠氮化反应制得中间物3，中间物3不稳定、未经分离与另一份单糖炔丙苷(该单糖炔丙苷与S1中的单糖炔丙苷可以相同也可以不同)进行CuAAC反应制备得到目标化合物(I)；目标化合物(I)上的保护基可以脱去也可以不脱去。反应原理为：具体操作为：步骤S1中的原料醛为甲醛、乙醛或丙醛；S1中各原料料比情况是：1.0摩尔的单糖炔丙苷，1.2～6.0摩尔的叠氮化钠，不低于8.0摩尔的醛；S1的反应条件为：以纯水或者水/水溶性有机溶剂(包括DMF、THF、DMSO、二氧六环、乙腈等有机溶剂)的混合溶剂为反应介质，有机溶液的浓度为0.5～4.0mol/L，在弱酸性条件下(以无机酸或有机酸调节pH值到5～7)进行CuAAC反应(催化剂为一价铜盐或者二价铜盐与还原剂体系下间接生成一价铜，另加入助剂抗坏血酸钠以保持一价铜的催化活性)，15～80℃下搅拌5～30h。最后，将反应后的混合液分液、洗涤、浓缩、硅胶柱色谱分离得到中间体1；对于提纯过程，本专利技术并无特别限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。步骤S2中氯代试剂为氯化亚砜或三氯化磷，加入量相对于中间体1为1.5～3.0摩尔当量；反应使用的溶剂为能溶解中间体1的非质子性有机溶剂，包括；THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、DMF、DMSO等；反应在15～60℃下搅拌5～24h。最后，将反应后的混合液分液、洗涤、浓缩、硅胶柱色谱分离得到中间体2；对于提纯过程，本专利技术并无特别限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。步骤S3中中间体2的氯原子被叠氮基取代，该取代反应以DMF或DMSO为反应溶剂，1.0摩尔的中间体2与1.2～6.0摩尔的叠氮化钠在15～60℃下搅拌4～30h，反应完成后不经提纯，直接向该反应体系中加入另一份糖炔丙苷(该单糖炔丙苷与步骤S1中的单糖炔丙苷可以相同也可以不同；加入量相对于中间体2为0.4～1.5摩尔当量)、铜盐催化剂(一价铜盐或者二价铜盐与还原剂体系下间接生成一价铜)及适量的水(不多于之前加入的DMF或DMSO的2倍体积)，于15～60℃下搅拌4～30h。最后，将反应后的混合液分液、洗涤、浓缩、硅胶柱色谱分离得到目标化合物(I)；对于提纯过程，本专利技术并无特别限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。上述提供的通式(I)化合物(双-三氮唑缀合的假二糖衍生物)，其含有三氮唑的母核结构，具有抗菌、抗病毒作用。且含有假寡糖的母核结构，假寡糖类化合物具有潜在的生物活性和很好的酶稳定性。另外，本专利技术提供的通式(I)化合物的制备方法，所用反应原料易得、反应条件温和，符合现代合成化学对原子经济和环境友好的发展要求。具体实施方式以下通过具体实施方式来对本专利技术作进一步的说明，但其不应理解为对本专利技术权利要求保护范围的限制。以下所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以作出若干的等同替换和润饰，这些等同替换和润饰也应视为本专利技术的保护范围。以下实施例中所用各原料如无特别说明，均可通过商业途径购买得到。实施例11-[4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基氧甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-[4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基氧甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-2-基]甲烷(化合物Ia)的制备于250mL圆底烧瓶中，加入120mL37％甲醛水溶液(wt％)，醋酸10mL，室温下开始搅拌，15min后加入32mLTHF，3.1g(8.0mmol)全乙酰化-β-D-葡萄糖炔丙苷、0.78g(12.0mmol)NaN3，在pH为6～7的条件下搅拌10min。再向其中加入0.06g(0.3mmol)抗坏血酸钠、0.01g(0.1mmol)CuCl于室温下搅拌18h。将反应混合物经硅胶吸附、乙酸乙酯洗涤、浓缩后，柱色谱分离得2.5g白色固体1a，产率81％。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ:7.65(s,1H),5.75(s,2H),5.15(dd,1H,J＝9.6,9.2Hz),5.05(d,1H,J＝9.6，9.6Hz本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式(I)化合物：其中：P为羟基或氨基的保护基团/未保护基团，或者P为氢原子，当P为保护基团时，保护方式可以是完全保护或部分保护；R为B片段中连接两个三氮唑基的次甲基上的侧链基团，并且，该次甲基键接于一个三氮唑的2‑位N和另一个三氮唑的1‑位N上；A、C片段为五元或六元单醛糖的糖苷，异头碳的构型为α‑型或β‑型或α/β‑混合构型；A、C片段的糖苷类型相同或相异；n为2，3或4。

【技术特征摘要】
1.一种化合物的制备方法，是指1-[4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基氧甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-[4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基氧甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-2-基]甲烷的制备方法，包括如下操作：于250mL圆底烧瓶中，加入120mL37％甲醛水溶液，醋酸10mL，室温下开始搅拌，15min后加入32mLTHF，3.1g全乙酰化-β-D-葡萄糖炔丙苷、0.78gNaN3，在pH为6～7的条件下搅拌10min，再向其中加入0.06g抗坏血酸钠、0.01gCuCl于室温下搅拌18h，将反应混合物经硅胶吸附、乙酸乙酯洗涤、浓缩后，柱色谱分离得2.5g白色固体1a；于100mL圆底烧瓶中，取2.33g白色固体1a，加入50mLTHF溶解，向其中加入1.00g的SOCl2在30℃条件下反应14h，向其中滴加Et3N至中性，加入30mL乙酸乙酯萃取、水洗、浓缩后，柱色谱分离得1.58g黄色浆状物2a；取0.26g的NaN3溶21mL的DMF中，室温下搅拌8h，取上述1.26g黄色浆状物2a搅拌18h，再加入10mLDMF/H2O的混合溶剂溶解的0.80g全乙酰化-β-D-葡萄糖炔丙苷，再加入0.06g抗坏血酸钠、0.01gCuCl，在室温下反应20h，将反应混合物经硅胶吸附、浓缩后，柱色谱分离得1.38g无色浆状物Ia，无色浆状物Ia即为目的产物。2.一种化合物的制备方法，是指1-[4-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-甘露吡喃糖基氧甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-[4-(2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖基氧甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-2-基]乙烷及脱保护产物1-[4-(α-D-甘露吡喃糖基氧甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-[4-(β-D-木吡喃糖基氧甲基)-2H-1,2,3-三氮唑-2-基]乙烷的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：程杰，顾振龙，何彩玉，孙备，崔颖，柏俊，吕凌，
申请(专利权)人：安徽省食品药品检验研究院，
类型：发明
国别省市：安徽;34