磺酰胺类衍生物及其在药物上的应用制造技术

本发明专利技术提供一种磺酰胺类衍生物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于治疗阿尔茨海默症。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，以及本发明专利技术化合物或其药物组合物在制备治疗与5-HT6受体有关的疾病，特别是阿尔茨海默症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物领域，具体涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物、包含所述化合物的药物组合物及其用途。特别地，本专利技术所述的化合物是可以作为5-HT6受体拮抗剂的磺酰胺类衍生物。
技术介绍
多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺(5-HT)的功能是通过被称为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7的大量受体家族介导的。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已经提出5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT6选择性配体对某些CNS(中枢神经系统)病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍(如食欲缺乏和食欲过盛)、惊恐发作、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、注意力缺陷障碍、滥用药物(例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂□类)引起的脱隐性脑综合症、精神分裂症以及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症(如脑积水)。预计所述5-HT6选择性配体还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。(参见例如Roth,B.L.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,1403-14120；Sibley,D.R.，等，Mol,Pharmacol.,1993,43,320-327；Sleight,A.J.，等，Neurotransmission,1995,11,1-5和Sleight,A.J.，等，SerotoninIDResearchAlert,1997,2(3),115-8)。研究发现，已知的5-HT6受体选择性拮抗剂能够明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多巴胺或5-HT的水平。这种在记忆和认知过程中注意到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了5-HT6配体在认知中的作用(Dawson,L.A.；Nguyen,H.Q.；Li,P.,BritishJournalofPharmacology,2000,130(1),23-26)。用已知的选择性5-HT6受体拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，SocietyofNeuroscience，Abstracts，2000，26，680)。5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HT6受体拮抗剂看起来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen,R.M.，JournalofNeuroscience，1998，18(5)，5901-5907)，所以，5-HT6受体拮抗剂可以治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT6受体拮抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bentley等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64：255；Wooley等，Neuropharmacology2001，41：210-129和WO02098878。
技术实现思路
本专利技术提供了一类具有5-HT6受体拮抗剂活性的磺酰胺类化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物对5-HT6受体具有高亲合性并且对此受体显示出高选择性，同时具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性，例如良好的生物利用率和/或良好的代谢稳定性。本专利技术涉及新的治疗阿尔茨海默症的磺酰胺类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本专利技术化合物和包含所述化合物的药物组合物对5-HT6受体有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的治疗效果。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)或(I-A)所示的化合物或式(I)或(I-A)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：k为0、1、2或3；m为0、1、2、3或4；n为1、2、3或4；各X独立地为CH或N，且最多两个X同时为N；各Y独立地为CH或N；各R1和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烯硫基、R9R9aN-C1-6烷基、-C(＝O)R9b、-C(＝O)OR9c、-C(＝O)NR9R9a、R9R9aN-S(＝O)2-、R9bS(＝O)2-、R9bS(＝O)-C1-6烷基、R9R9aN-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳氨基、5-12个原子组成的杂芳基、(C3-8环烷基)-(C1-6烷基)-、(3-12个原子组成的杂环基)-(C1-6烷基)-、(C6-10芳基)-(C1-6烷基)-、(5-12个原子组成的杂芳基)-(C1-6烷基)-或3-12个原子组成的杂环基；各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C6-10芳基，或相邻的两个R2和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的5-7个原子组成的碳环、5-7个原子组成的杂环、苯环或5-6个原子组成的杂芳环；R4为H、D、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-C(＝O)R9b、-C(＝O)NR9R9a、C2-6烯基或C2-6炔基；R5、R6、R7和R8各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12个原子组成的杂环基、C3-8环烷基、-C(＝O)R9b或-C(＝O)NR9R9a；或R5和R6，或R7和R8，和与它们相连的碳原子一起，独立地形成取代或未取代的3-8个原子组成的碳环或3-8个原子组成的杂环；R10为3-12个原子组成的杂环基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中所述3-12个原子组成的杂环基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自H、D、F、Cl、Br、I、-CN、氧代(＝O)、-C(＝O)R9b、-C(＝O)OR9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)或(I‑A)所示的化合物或式(I)或(I‑A)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：k为0、1、2或3；m为0、1、2、3或4；n为1、2、3或4；各X独立地为CH或N，且最多两个X同时为N；各Y独立地为CH或N；各R1和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑OH、‑NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烯硫基、R9R9aN‑C1‑6烷基、‑C(＝O)R9b、‑C(＝O)OR9c、‑C(＝O)NR9R9a、R9R9aN‑S(＝O)2‑、R9bS(＝O)2‑、R9bS(＝O)‑C1‑6烷基、R9R9aN‑C(＝O)‑C1‑6烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳氨基、5‑12个原子组成的杂芳基、(C3‑8环烷基)‑(C1‑6烷基)‑、(3‑12个原子组成的杂环基)‑(C1‑6烷基)‑、(C6‑10芳基)‑(C1‑6烷基)‑、(5‑12个原子组成的杂芳基)‑(C1‑6烷基)‑或3‑12个原子组成的杂环基；各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、‑NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基或C6‑10芳基，或相邻的两个R2和与它们相连的碳原子一起形成取代或未取代的5‑7个原子组成的碳环、5‑7个原子组成的杂环、苯环或5‑6个原子组成的杂芳环；R4为H、D、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、‑C(＝O)R9b、‑C(＝O)NR9R9a、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R5、R6、R7和R8各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑OH、‑NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3‑12个原子组成的杂环基、C3‑8环烷基、‑C(＝O)R9b或‑C(＝O)NR9R9a；或R5和R6，或R7和R8，和与它们相连的碳原子一起，独立地形成取代或未取代的3‑8个原子组成的碳环或3‑8个原子组成的杂环；R10为3‑12个原子组成的杂环基、C3‑8环烷基、C6‑10芳基或5‑12个原子组成的杂芳基，其中所述3‑12个原子组成的杂环基、C3‑8环烷基、C6‑10芳基和5‑12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、氧代(＝O)、‑C(＝O)R9b、‑C(＝O)OR9c、‑C(＝O)NR9R9a、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、(C6‑10芳基)‑(C1‑6烷基)‑或(5‑12个原子组成的杂芳基)‑(C1‑6烷基)‑的取代基所取代；和各R9、R9a、R9b和R9c独立地为H、D、‑OH、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C6‑10芳基、3‑12个原子组成的杂环基、C3‑8环烷基、(C6‑10芳基)‑(C1‑6烷基)‑、C6‑10芳氧基、3‑12个原子组成的杂环基氧基、C3‑8环烷基氧基、C6‑10芳氨基、3‑12个原子组成的杂环基氨基、C3‑8环烷基氨基或5‑12个原子组成的杂芳基，或R9和R9a与它们同时相连的氮原子一起形成取代或未取代的3‑8个原子组成的环。...

【技术特征摘要】
2014.04.19 CN 20141015927301.一种化合物，其为式(I)或(I-A)所示的化合物或式(I)或(I-A)所示化合物的立体异构体、几
何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
k为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
各X独立地为CH或N，且最多两个X同时为N；
各Y独立地为CH或N；
各R1和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烯硫基、R9R9aN-C1-6烷基、-C(＝O)R9b、-C(＝O)OR9c、-C(＝O)NR9R9a、R9R9aN-S(＝O)2-、R9bS(＝O)2-、R9bS(＝O)-C1-6烷基、
R9R9aN-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳氨基、5-12个原子组成的杂芳基、(C3-8环烷基)-(C1-6烷基)-、
(3-12个原子组成的杂环基)-(C1-6烷基)-、(C6-10芳基)-(C1-6烷基)-、(5-12个原子组成的杂芳基)-(C1-6烷基)-
或3-12个原子组成的杂环基；
各R2独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷
基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C6-10芳基，或相邻的两个R2和与它们相连的碳原子
一起形成取代或未取代的5-7个原子组成的碳环、5-7个原子组成的杂环、苯环或5-6个原子组成的杂芳
环；
R4为H、D、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-C(＝O)R9b、-C(＝O)NR9R9a、C2-6烯基或C2-6炔
基；
R5、R6、R7和R8各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯
基、C2-6炔基、3-12个原子组成的杂环基、C3-8环烷基、-C(＝O)R9b或-C(＝O)NR9R9a；
或R5和R6，或R7和R8，和与它们相连的碳原子一起，独立地形成取代或未取代的3-8个原子组成
的碳环或3-8个原子组成的杂环；
R10为3-12个原子组成的杂环基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中所述3-12
个原子组成的杂环基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个
独立选自H、D、F、Cl、Br、I、-CN、氧代(＝O)、-C(＝O)R9b、-C(＝O)OR9c、-C(＝O)NR9R9a、C1-6烷基、
C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、(C6-10芳基)-(C1-6烷基)-或(5-12个原子组成的
杂芳基)-(C1-6烷基)-的取代基所取代；和
各R9、R9a、R9b和R9c独立地为H、D、-OH、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、3-12
个原子组成的杂环基、C3-8环烷基、(C6-10芳基)-(C1-6烷基)-、C6-10芳氧基、3-12个原子组成的杂环基氧基、
C3-8环烷基氧基、C6-10芳氨基、3-12个原子组成的杂环基氨基、C3-8环烷基氨基或5-12个原子组成的杂
芳基，或R9和R9a与它们同时相连的氮原子一起形成取代或未取代的3-8个原子组成的环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R10为3-8个原子组成的杂环基，其中所述杂环基任选地被1、
2、3或4个独立选自H、D、F、Cl、Br、I、-CN、氧代(＝O)、-C(＝O)R9b、-C(＝O)OR9c、-C(＝O)NR9R9a、
C1-4烷基、C3-6环烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、(C6-10芳基)-(C1-4烷基)-或(5-12个
原子组成的杂芳基)-(C1-4烷基)-的取代基所取代；和
各R9、R9a、R9b和R9c独立地为H、D、-OH或C1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)或(II-A)所示的化合物或式(II)或(II-A)所示化合
物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，金传飞，钟文和，谢洪朋，张霁，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44