酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明专利技术还公开了其制备方法，以及含其的药物组合物，及其用途。本发明专利技术的酰胺衍生物是11-β羟基类固醇脱氢酶I型(11βHSD1)的抑制剂，其可以用于治疗与11βHSD1的表达或活性有关的多种疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体的涉及一种酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥着重要作用。糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常。糖皮质激素可以诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。局部组织器官中糖皮质激素的水平与11 P -羟基类固醇脱氢酶(IIP HSD)的活性及2种亚型的比例有关。其中I型IlP-羟基类固醇脱氢酶(Il^HSDl)活性的变化与胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病等的发展有密切联系。在肝脏，11 ^ HSDl为专一的还原酶，它能够增强糖皮质激素的活性，而糖皮质激 素有激活肝细胞中糖异生的关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖-6-磷酸酶的作用，使糖异生加快；它还可以通过下调细胞内受体蛋白的表达，直接抑制胰岛G细胞的分泌功能，从而引起胰岛素抵抗和损害胰岛B细胞功能。对糖尿病患者使用皮质类固醇激素后可以加重患者的高血糖，约20%的Cushing综合征的患者合并糖耐量异常或糖尿病，其病理生理是过量的糖皮质激素可引起高胰岛素血症、糖耐量异常、高血压、腹型肥胖，最后可发展成糖尿病。在肥胖人群的脂肪组织如皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中，发现11 ^ HSDlmRNA的水平升高，可能是代谢综合征发病机制中的重要因素。使用11 ^ HSDl抑制剂可下调不同组织中糖皮质激素的浓度，在不影响循环中的糖皮质激素水平的情况下，实现对糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢疾病的治疗。11 ^ HSDl还存在于脑组织，它在神经元发育、代谢、神经递质的分泌及结构方面有重要的调节作用。大脑中糖皮质激素通过负反馈调节它们的分泌而作用于学习、记忆和恐惧行为等方面，给予11 PHSDl抑制剂，对糖皮质激素过多引起的认知功能障碍有所恢复。本专利技术人经过大量艰苦的实验研究，发现了一类对11PHSD1有抑制作用的新的酰胺衍生物，完成了本专利技术。本专利技术人在完成专利技术的过程中曾检到国际专利申请W09926615，其作为现有技术公开了与本专利技术具有类似结构的化合物(例如Example 13所披露的化合物)，但由于该文献中的化合物所针对靶点为与细胞粘附相关的VLA-4及a 7，均涉及炎症、免疫等领域，与本专利技术化合物的靶点和用途完全不同，因此本专利技术不包括被国际专利申请W09926615所公开的并且落入式(I)所示通式范围的化合物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其制备方法，药物组合物以及其应用。本专利技术的酰胺衍生物是11-0羟基类固醇脱氢酶I型(11PHSD1)的抑制剂，其可以用于治疗与11PHSD1的表达或活性有关的多种疾病。因此，本专利技术涉及一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；权利要求1.一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；2.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当Ar为取代或未取代的C6 Cltl芳基时，所述C6 Cltl芳基为苯基或萘基；和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基时，所述的C3 C12杂芳基为噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉 基。3.如权利要求2所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当Ar为取代或未取代的C6 Cltl芳基时，所述C6 Cltl芳基为萘基时，所述的萘基为I-萘基； 和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基，所述的C3 C12杂芳基为噻吩基时，所述的噻吩基为2-噻吩基； 和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基，所述的C3 C12杂芳基为吡啶基时，所述的吡啶基为吡啶-3-基； 和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基，所述的C3 C12杂芳基为喹啉基时，所述的喹啉基为8-喹啉基。和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基，所述的C3 C12杂芳基为异喹啉基时，所述的异喹啉基为8-异喹啉基或5-异喹啉基。4.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于所述的Ra和Rb及其相连的I位N原子和2位季碳原子共同构成5或6元饱和杂环，该杂环中的杂原子数为1、2或3个。5.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于化合物(I)中的2位碳的绝对构型如下所示6.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当所述的R2为取代或未取代的直链或支链C1 C6烃基时，所述的直链或支链C1 C6烃基为甲基、乙基或稀丙基。7.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当所述的R4为取代或未取代的C3 C12环烃基时，所述的C3 C12环烃基为C5 Cltl环烃基；和/或，当所述的R4为取代或未取代的C3 C12杂环烃基时，所述的C3 C12杂环烃基为C5 Cltl杂环烃基；和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5 C2tl桥环烃基时，所述的C5 C2tl桥环经基为C5 Cltl桥环经基。8.如权利要求7所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当所述的R4为C5 Cltl环烃基时，所述的C5 Cltl环烃基为环己基； 和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5 Cltl杂环烃基时，杂原子为O，所述的C5 C10杂环烃基为C8杂环烃基； 和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5 Cltl桥环烃基时，所述的C5 Cltl桥环烃基为金刚烧~4~基、金刚烧~2~基或金刚烧-I-基。9.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R1选自卤素时，所述的卤素为F、C1或Br ;和/或，当R1为取代的C1 C4烃基，所述的C1 C4烃基被-OR'卤代烷基和卤素中的一种或多种取代时，所述的-OR'为-0H，所述的卤素或卤代烧基中的卤素为F、Cl>Br或I,所述的卤代烧基为三氟甲基。10.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R1为取代或未取代的C1 C4烃基时，其中的C1 C4烃基为甲基、丙基或叔丁基。11.如权利要求10所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R1为取代或未取代的C1 C4烃基，其中C1 C4烃基为丙基且其被-ORi和/或卤素取代时，取代的丙基为I，I，I- 二氟-2-轻基-2-丙基。12.如权利要求10所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R1为未取代的C1 C4烃基，所述的未取代的C1 C4烃基为叔丁基时，所述的叔丁基为4-叔丁基。13.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当Ar为萘基，R1为-NR' R"时，-NR' R"在萘基的5位。14.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R4为取代或未取代的C3 C12环烃基，所述的C3 C12环烃基为环己基时；或者R4为取代或未取代的C5 C2tl桥环烃基，所述的C5 C2tl桥环烃基为取代或未取代的金刚烷基时，所述的取代中，-OR'为在环己烷基上取代的4-0R'，在金刚烷基上取代的I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中，Ar为取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被1，2或3个取代基R1所取代；R1选自卤素、?OR′、?OC(O)R′、?OC(O)NR′R″、?NR′R″、?NR′C(O)R″、?C(O)OR′、?C(O)NR′R″、?C(O)R′、?SR′、?S(O)R′、?S(O)NR′R″、?S(O)2NR′R″、取代或未取代的C1～C4烃基、氰基、硝基、C6～C10芳基、C3～C12杂芳基、C3～C6环烃基、C3～C8杂环烃基、C4～C10环烃基烷基、C4～C8杂环烃基烷基、C7～C14芳烷基或C5～C14杂芳烷基，所述的取代的C1～C4烃基的取代基为?OR′、C1～C3卤代烷基和卤素中的一种或多种；Ra和Rb及其相连的1位N原子和2位季碳原子共同构成4到8元饱和杂环；2位碳为非手性碳、R构型的手性碳或S构型的手性碳；R2为取代或未取代的直链或支链的C1～C6烃基、取代或未取代的直链、或支链的C1～C6氟代烃基；取代基选自?OR′、?OC(O)R′、?OC(O)NR′R″、?NR′R″或?NR′C(O)R″；R3为H、C1～C4烃基或C1～C4氟代烃基；R4为取代或未取代的C3～C12环烃基、取代或未取代的C3～C12杂环烃基，或取代或未取代的C5～C20桥环烃基，所述的取代为被氟、?OR′、 ?OC(O)R′、?OC(O)NR′R″、?NR′R″、?NR′C(O)R″、?C(O)OR′、?C(O)NR′R″、?C(O)R′、?SR′、?S(O)R′、?S(O)NR′R″、?S(O)2NR′R″、氰基、C1～C4烃基、C1～C4氟代烃基、C3～C6环烃基和C3～C8杂环烃基中的一种或多种取代；R′和R″独立地为H、C1～C4烃基、C1～C4氟代烃基、C3～C6环烃基或C3～C8杂环烃基；并且，如上定义的式(I)所示的酰胺衍生物不包括具有以下化学结构的化合物：FSA00000755637200011.tif,FSA00000755637200021.tif...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：夏广新，余建鑫，沈竞康，郑常春，许振民，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：