β-内酰胺酶抑制剂制造技术

本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物和组合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-内酰胺酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2013年1月10日提交的系列号为61/751,161的美国申请和2013年3月14日提交的系列号为61/783,261的美国申请的权益，各申请均通过引用而整体并入本文。
本专利技术涉及含硼化合物、组合物、制剂及其作为β-内酰胺酶抑制剂和作为抗菌剂的用途。
技术介绍
抗生素是在临床上用于治疗细菌感染疾病的最有效的药物。它们因抗菌效果良好和副作用有限的优点而具有广阔的市场。其中，β-内酰胺类抗生素(例如，青霉素、头孢菌素和碳青霉烯)因具有强抗菌效果和低毒性而得到广泛应用。为了对抗各种β-内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β-内酰胺酶的β-内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内分享这一工具的能力上进化。分别基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β-内酰胺酶归类为基于“丝氨酸”或“金属(metallo)”的。这种细菌抗性机制的快速扩散能够严重地限制医院和社区中的β-内酰胺治疗选择。
技术实现思路
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。在一个方面，本文提供了式I或式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或N-氧化物：其中：M为键、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；m为0、1或2；n为0、1、2或3；条件是当n为0时，则M为键；p为2、3、4或5；X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；ArA为任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的芳环或杂芳环体系：氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10和-SR10；每个Y选自-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vNR5-杂芳基、-O(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vO-杂环基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q-2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；其中：T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；Q为药学上可接受的平衡离子；且v为1–4；或者两个Y与它们连接到ArA的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；R3为氢、任选取代的C1-C6烷基或药学上可接受的前药；Rd、R4和R5独立地选自氢、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任选取代的糖；或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5、-NR4SO2R5、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；R8为任选取代的C1-C6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)或式(Ia)的化合物，其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、前药、N–氧化物或异构体：其中：M为键、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；m为0、1或2；n为0、1、2或3；条件是当n为0时，则M为键；p为2、3、4或5；X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；ArA为任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的芳环或杂芳环体系：氟、氯、溴、‑CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、‑OH、‑OR10和‑SR10；每个Y选自‑NR4R5、‑(CR6R7)vNR4R5、‑NR4(CR6R7)vNR4R5、‑O(CR6R7)vNR4R5、‑S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、‑N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、‑(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、‑(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、‑NR4(CR6R7)vOR10、‑NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、‑C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、‑S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、‑NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、‑OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、‑NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、‑N(R4)C(＝NR5)R6、‑(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、‑NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、‑O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、‑S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、‑(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、‑NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、‑O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、‑S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、‑(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、‑NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、‑O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、‑S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、‑NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、‑(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、‑NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、‑O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、‑S(O)0,1,2‑(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、‑NR4C(＝NR5)NR4R5、‑C(＝NR4)NR4R5、‑C(＝NR4)NR4C(O)R6、‑NR4SO2R6、‑NR4C(O)R6、‑NR4C(＝O)OR6、‑C(O)NR4R5、‑(CR6R7)vC(O)NR4R5、‑SO2NR4R5、‑杂芳基‑NR4R5、‑杂环基‑NR4R5、‑杂芳基‑N(R4)C(＝NR5)NR4R5、‑杂环基‑N(R4)C(＝NR5)NR4R5、‑N(R4)‑杂芳基‑NR4R5、‑N(R4)‑杂环基‑NR4R5、‑(CR6R7)v杂芳基‑NR4R5、‑(CR6R7)v杂环基‑NR4R5、‑(CR6R7)v杂芳基‑N(R4)C(＝NR5)NR4R5、‑(CR6R7)v杂环基‑N(R4)C(＝NR5)NR4R5、‑(CR6R7)v杂芳基、‑(CR6R7)v杂环基、‑O‑杂芳基、‑O‑杂环基、‑NR4(CR6R7)v杂芳基、‑NR4(CR6R7)v杂环基、‑O(CR6R7)v杂芳基、‑O(CR6R7)v杂环基、‑NR4(CR6R7)vNR5‑杂芳基、‑NR4(CR6R7)vNR5‑杂环基、‑O(CR6R7)vNR5‑杂芳基、‑O(CR6R7)vNR5‑杂环基、‑O(CR6R7)vO‑杂环基、‑NR4R5R9+Q‑、‑(CR6R7)vNR4R5R9+Q‑、‑NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q‑、‑NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q‑2、‑(CR6R7)v(T)+Q‑和‑O(CR6R7)vNR4R5R9+Q‑；其中：T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；Q为药学上可接受的平衡离子；且v为1–4；或者两个Y与它们连接到ArA的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C3‑C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、‑OH、‑OR10、‑NR4R5和‑SR10；R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C3‑C6环烷基、‑OH、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.10 US 61/751,161;2013.03.14 US 61/783,2611.式(I)的化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：M为键；m为0或1；n为0或1；p为2或3；X1为–OH；Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；ArA选自下组：苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶；每个ArA任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：氟、氯、或C1–C6烷基；每个Y独立地选自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v杂芳基、和-O(CR6R7)vNR4R5；或者两个Y与它们连接到ArA的碳原子一起形成杂环，所述杂环任选地被1至3个选自下组的取代基取代：氟、氯、C1–C6烷基、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、和-(CR6R7)v杂芳基；v为1–4；Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、和氯；R1和R2独立地选自氢、氟、和氯；R3为氢或任选取代的C1-C6烷基；Rd、R4和R5独立地选自氢和C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多佛·J·伯恩斯，丹尼斯·戴格尔，斌·刘，丹尼尔·麦加里，丹尼尔·C·佩维尔，罗伯特·E·李·特劳特，兰迪·W·杰克逊，
申请(专利权)人：维纳拓尔斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US