用于含硼化合物的方法技术

本文所描述的是含硼化合物、组合物以及它们的制备方法。们的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于含硼化合物的方法
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月7日提交的美国临时申请序列号63/088,872的权益，该申请通过引用整体并入本文。
[0003]关于联邦资助研究的声明
[0004]本专利技术是在美国政府的支持下，由美国国立卫生研究所/美国国立过敏和传染病研究所根据合同号HHSN27220160029C做出的。政府对这项专利技术具有一定的权利。

技术介绍

[0005]本专利技术涉及含硼化合物以及其制备方法。所述化合物和包含所述化合物的药物组合物可用作β
‑
内酰胺酶的抑制剂和抗菌剂。

技术实现思路

[0006]本文所公开的是一种用于制备式(III)化合物：的方法，
[0007]其中：
[0008]P1是羟基保护基团；并且
[0009]R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、氟或者氯；
[0010]所述方法包括使式(II)化合物：与氧化剂反应。
[0011]在一些实施方案中，所述氧化剂是高锰酸钾(KMnO4)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括碱。
[0012]在一些实施方案中，所述方法包括：
[0013](i)将所述式(II)化合物：悬浮在水中；
[0014](ii)添加碱以使所述式(II)化合物溶解于水中；
[0015](iii)在搅拌的同时添加氧化剂；
[0016](iv)搅拌；
[0017](v)添加溶剂以使过量的氧化剂失活；
[0018](vi)搅拌；
[0019](vii)过滤以得到滤液；
[0020](viii)使所述滤液酸化以得到浆料；
[0021](viii)冷却所述浆料；以及
[0022](ix)过滤所述浆料从而获得式(III)化合物：
[0023]在一些实施方案中，步骤(ii)中的所述碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，所述氧化剂是高锰酸钾(KMnO4)。在一些实施方案中，将步骤(iii)进行约10小时至约20小时。在一些实施方案中，将步骤(iii)进行约16小时。在一些实施方案中，将步骤(iii)中的温度保持在约20℃和约30℃之间。在一些实施方案中，使所述过量的氧化剂失活的所述溶剂是伯醇溶剂或者仲醇溶剂。在一些实施方案中，使所述过量的氧化剂失活的所述溶剂是乙醇。在一些实施方案中，将步骤(vi)进行约10分钟至约2小时。在一些实施方案中，将步骤(vi)进行约30分钟。在一些实施方案中，在酸化之前，在步骤(viii)中将在步骤(vii)中获得的所述滤液冷却至约0℃和约10℃之间。在一些实施方案中，在酸化之前，在步骤(viii)中将所述滤液冷却至约5℃。在一些实施方案中，用于酸化的酸是硫酸。在一些实施方案中，通过过滤获得所述式(III)化合物。
[0024]在一些实施方案中，所述式(II)化合物：是通过使式(I)化合物：与锂试剂反应，随后与硼酸酯反应来获得的。在一些实施方案中，使所述式(I)化合物与锂试剂接触以形成式(Ia)化合物：在一些实施方案中，所述式(Ia)化合物未被分离。在一些实施方案中，使所述式(Ia)化合物进一步与所述硼酸酯反应以形成所述式(II)化合物。在一些实施方案中，所述锂试剂是n
‑
BuLi。在一些实施方案中，所述硼酸酯是B(OiPr)3。
[0025]在一些实施方案中，所述方法包括：
[0026](i)将式(I)的化合物：与二胺在溶剂中合并；
[0027](ii)搅拌；
[0028](iii)添加锂试剂；
[0029](iv)搅拌；
[0030](v)添加硼酸酯；
[0031](vi)通过添加酸性水溶液来淬灭所述反应；
[0032](vii)分离各层以获得有机层；
[0033](viii)添加碱性水溶液至所述有机层；
[0034](ix)分离各层以获得水层；
[0035](x)添加酸至所述水层；
[0036](xi)冷却以获得悬浮液；
[0037](xii)搅拌；
[0038](xiii)过滤所述悬浮液，从而获得所述式(II)化合物：
[0039][0040]在一些实施方案中，所述二胺是TMEDA。在一些实施方案中，用于步骤(i)中的所述溶剂是环己烷。在一些实施方案中，所述锂试剂是nBuLi。
[0041]在一些实施方案中，所述硼酸酯是B(OiPr)3。在一些实施方案中，步骤(iii)中所述锂试剂的所述添加是在约1小时至约6小时内进行的。在一些实施方案中，步骤(iii)中所述锂试剂的所述添加是在将温度保持在约0℃至约20℃之间时进行的。在一些实施方案中，将步骤(iv)进行约2小时至约3小时。在一些实施方案中，在步骤(v)中所述硼酸酯的所述添加之前，将温度冷却至低于
‑
70℃。在一些实施方案中，在步骤(v)中所述硼酸酯的所述添加之后，将温度升温至高于
‑
20℃。在一些实施方案中，步骤(vi)中的所述酸性水溶液是HCl溶液。在一些实施方案中，步骤(viii)中的所述碱性水溶液是NaOH溶液。在一些实施方案中，步骤(xi)中的冷却温度是约0℃和约5℃。
[0042]在一些实施方案中，其中所述方法进一步包括使所述式(III)化合物：与(1S,2S,3R,5S)
‑
(+)
‑
蒎烷二醇在溶剂中反应，以形成式(IV)化合物：在一些实施方案中，所述溶剂是正庚烷。
[0043]在一些实施方案中，所述方法包括：
[0044](i)将所述式(III)化合物、(1S,2S,3R,5S)
‑
(+)
‑
蒎烷二醇与所述溶剂混合；
[0045](ii)加热所得到的混合物；
[0046](iii)冷却以获得浆料；
[0047](iv)过滤以获得所述式(IV)化合物。
[0048]在一些实施方案中，所述溶剂是正庚烷。在一些实施方案中，进行所述加热以达到回流。在一些实施方案中，步骤(ii)进一步包括除去水。在一些实施方案中，步骤(iii)中的冷却温度是低于约60℃。
[0049]本文还公开了一种用于制备式(A)化合物：的方法，其使用由权利要求1至17中任一项所述的方法制成的式(III)化合物：
[0050]其中：
[0051]P1是羟基保护基团；并且
[0052]R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、氟或者氯。
[0053]在一些实施方案中，所述式(III)化合物：与(1S,2S,3R,5S)
‑
(+)
‑
蒎烷二醇反应以形成式(IV)化合物：在一些实施方案中，所述式(IV)化合物：与羧基保护基团反应以形成式(V)化合物：其中P2是羧基保护基团。在一些实施方案中，所述羧基保本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式(III)化合物：的方法；其中：P1是羟基保护基团；并且R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、氟或者氯；所述方法包括使式(II)化合物：与氧化剂反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂是高锰酸钾(KMnO4)。3.根据权利要求1或者2所述的方法，其中所述方法进一步包括碱。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法包括：(i)将所述式(II)化合物：悬浮在水中；(ii)添加碱以使所述式(II)化合物溶解于水中；(iii)在搅拌的同时添加氧化剂；(iv)搅拌；(v)添加溶剂以使过量的氧化剂失活；(vi)搅拌；(vii)过滤以得到滤液；(viii)使所述滤液酸化以得到浆料；(viii)冷却所述浆料；以及(ix)过滤所述浆料从而获得所述式(III)化合物：5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(ii)中的所述碱是氢氧化钠。6.根据权利要求4或者5所述的方法，其中所述氧化剂是高锰酸钾(KMnO4)。7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中将步骤(iii)进行约10小时至约20小时。8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中将步骤(iii)进行约16小时。9.根据权利要求4至8中任一项所述的方法，其中将步骤(iii)中的温度保持在约20℃
和约30℃之间。10.根据权利要求4至9中任一项所述的方法，其中使所述过量的氧化剂失活的所述溶剂是伯醇溶剂或者仲醇溶剂。11.根据权利要求4至10中任一项所述的方法，其中使所述过量的氧化剂失活的所述溶剂是乙醇。12.根据权利要求4至11中任一项所述的方法，其中将步骤(vi)进行约10分钟至约2小时。13.根据权利要求4至12中任一项所述的方法，其中将步骤(vi)进行约30分钟。14.根据权利要求4至13中任一项所述的方法，其中在酸化之前，在步骤(viii)中将在步骤(vii)中获得的所述滤液冷却至约0℃和约10℃之间。15.根据权利要求4至14中任一项所述的方法，其中在酸化之前，在步骤(viii)中将所述滤液冷却至约5℃。16.根据权利要求4至15中任一项所述的方法，其中用于酸化的酸是硫酸。17.根据权利要求4至16中任一项所述的方法，其中通过过滤获得所述式(III)化合物。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物：是通过使式(I)化合物：与锂试剂反应，随后与硼酸酯反应来获得的。19.根据权利要求18所述的方法，其中使所述式(I)化合物与所述锂试剂接触以形成式(Ia)化合物：20.根据权利要求19所述的方法，其中所述式(Ia)化合物未被分离。21.根据权利要求19或者20所述的方法，其中使所述式(Ia)化合物进一步与所述硼酸酯反应以形成所述式(II)化合物。22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述锂试剂是n
‑
BuLi。23.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述硼酸酯是B(OiPr)3。24.根据权利要求18所述的方法，其中所述方法包括：(i)将式(I)的化合物：与二胺在溶剂中合并；(ii)搅拌；
(iii)添加锂试剂；(iv)搅拌；(v)添加硼酸酯；(vi)通过添加酸性水溶液来淬灭所述反应；(vii)分离各层以获得有机层；(viii)添加碱性水溶液至所述有机层；(ix)分离各层以获得水层；(x)添加酸至所述水层；(xi)冷却以获得悬浮液；(xii)搅拌；(xiii)过滤所述悬浮液，从而获得所述式(II)化合物：25.根据权利要求24所述的方法，其中所述二胺是TMEDA。26.根据权利要求24或者25所述的方法，其中用于步骤(i)中的所述溶剂是环己烷。27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述锂试剂是nBuLi。28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中所述硼酸酯是B(OiPr)3。29.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中所述锂试剂的所述添加是在约1小时至约6小时内进行的。30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中所述锂试剂的所述添加是在将温度保持在约0℃至约20℃之间时进行的。31.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其中将步骤(iv)进行约2小时至约3小时。32.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中在步骤(v)中所述硼酸酯的所述添加之前，将温度冷却至低于
‑
70℃。33.根据权利要求24至32中任一项所述的方法，其中在步骤(v)中所述硼酸酯的所述添加之后，将温度升温至高于
‑
20℃。34.根据权利要求24至33中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中的所述酸性水溶液是HCl溶液。35.根据权利要求24至32中任一项所述的方法，其中步骤(viii)中的所述碱性水溶液是NaOH溶液。36.根据权利要求24至32中任一项所述的方法，其中步骤(xi)中的冷却温度是约0℃和约5℃。37.根据权利要求1所述的方法，进一步包括使所述式(III)化合物：与
(1S,2S,3R,5S)
‑
(+)
‑
蒎烷二醇在溶剂中反应，以形成式(IV)化合物：38.根据权利要求37所述的方法，其中所述溶剂是正庚烷。39.根据权利要求37或者38所述的方法，其中所述方法包括：(i)将所述式(III)化合物、(1S,2S,3R,5S)
‑
(+)
‑
蒎烷二醇和所述溶剂混合；(ii)加热所得到的混合物；(iii)冷却以获得浆料；(iv)过滤以获得所述式(IV)化合物。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂是正庚烷。41.根据权利要求39或者40所述的方法，其中进行所述加热以达到回流。42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中步骤(ii)进一步包括除去水。43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的冷却温度是低于约60℃。44.一种用于制备式(A)化合物：的方法，其使用由权利要求1至17中任一项所述的方法制成的式(III)化合物：其中：P1是羟基保护基团；并且R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、氟或者氯。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述式(III)化合物：与(1S,2S,3R,5S)
‑
(+)
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蒎烷二醇反应以形成式(IV)化合物：
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述式(IV)化合物：与羧基保护基团反应以形成式(V)化合物：其...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安，
申请(专利权)人：维纳拓尔斯制药公司，
类型：发明
国别省市：