青霉素结合蛋白抑制剂制造技术

本文描述了某些含硼化合物、组合物、制品及其作为细菌青霉素结合蛋白的转肽酶功能调节剂和作为抗菌剂的用途。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制青霉素结合蛋白。在某些实施方案中，本文所述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。疗中是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】青霉素结合蛋白抑制剂
交叉引用
[0001]本申请要求2018年5月25日提交的系列号为62/676,793的美国临时申请和2018年11月27日提交的系列号为62/772,056的美国临时申请的权益，这些临时申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助的研究的声明
[0002]本专利技术是基于美国国立卫生研究院(NIH)的SBIR基金5R43AI094827以及由CARB-X Pass Through Entity下预备与响应部长助理卫生与公共事务办公室(HHS/ASPR)授予的Federal Award 6 IDSEP16030-01-02，子基金4500002377和国防部降低防御威胁局(DTRA)授予的合同HDTRA117C0070，在美国政府的支持下进行的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。

技术介绍

[0003]抗生素是在临床上用于治疗细菌相关感染性疾病的最有效的药物。它们是非常有价值的治疗选项，但是由于抗药性基因的进化和传播，目前正在失去功效，从而导致多药耐药性细菌生物体。在不同类别的抗生素中，针对青霉素结合蛋白的β-内酰胺类(例如青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类)是使用最广泛的抗生素类别，因为它们具有很强的杀菌作用和很低的相关毒性。
[0004]青霉素结合蛋白(PBP)是参与肽聚糖——在细菌细胞壁中发现的主要结构聚合物——合成的必需细菌酶家族。β-内酰胺抗生素与PBP以高亲和力结合，并抑制其转肽酶功能，从而导致肽聚糖细胞壁合成的破坏和活跃分裂细菌的快速细胞裂解。由于PBP没有密切的哺乳动物同系物，并且β-内酰胺类的安全性和有效性得到了很好的评价，因此PBP代表了理想的抗菌药靶标。

技术实现思路

[0005]本文描述了抑制青霉素结合蛋白(β-内酰胺抗生素所针对的细菌酶类别)的活性并在体外确实提供显著抗菌活性的化合物。
[0006]本文还提供了式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：
其中：L1为-(CR1R2)
n-；L2为-(CR1R2)
m-；L2’
为不存在、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-CH2NH-；L3为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)
2-；A1为环A为6元芳基或6元杂芳基；每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR
34
、-SR
35
、-NR
32
R
33
、-NR
32
C(＝O)R
34
、-C(＝O)NR
32
R
33
、-NR
32
S(＝O)2R
34
、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR
34
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R1和R2与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基；R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R
20
和R
21
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；R
22
和R
23
独立地为氢或任选取代的烷基；或者R
22
和R
23
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R
24
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
25
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R
30
、R
31
、R
50
和R
51
独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR
24
、-SR
25
、-NR
22
R
23
、-NR
22
C(＝O)R
24
、-C(＝O)NR
22
R
23
、-NR
22
S(＝O)2R
24
、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR
24
；或者
R
30
和R
31
或者R
50
和R
51
与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个R
30
或两个R
50
一起形成烯基；或者相邻碳上的两个R
30
和两个R
31
，或者两个R
50
和两个R
51
，一起形成炔基；R
32
、R
33
、R
52
、R
53
、R
82
和R
83
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R
24
、-S(＝O)2NR
22
R
23
或-C(＝O)R
24
；或者R
32
和R
33
，或者R
52
和R
53
或者R
82
和R
83
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R
34
、R
54
和R
84
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
35
和R
55
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
36
和R
56
独立地为氢、-OH、-OR
24
、-CN、-NO2、-NR
22
R
23
或任选取代的烷基；Z为氢、R
61
、-(R
60
)
q
OR
61
、-(R
60
)
q
O(R
60
)
q
OR
61
、-R
60
OC(＝O)R
61
、-R
60
OC(＝O)OR
61
、-R
60
OC(＝O)NHR
61
、-R
60
OC(＝O)N(R
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：L1为-(CR1R2)
n-；L2为-(CR1R2)
m-；L2’
为不存在、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-CH2NH-；L3为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)
2-；A1为环A为6元芳基或6元杂芳基；每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR
34
、-SR
35
、-NR
32
R
33
、-NR
32
C(＝O)R
34
、-C(＝O)NR
32
R
33
、-NR
32
S(＝O)2R
34
、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR
34
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R1和R2与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基；R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R
20
和R
21
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；R
22
和R
23
独立地为氢或任选取代的烷基；或者R
22
和R
23
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R
24
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
25
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R
30
、R
31
、R
50
和R
51
独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR
24
、-SR
25
、-NR
22
R
23
、-NR
22
C(＝O)R
24
、-C(＝O)NR
22
R
23
、-NR
22
S(＝O)2R
24
、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR
24
；或者R
30
和R
31
，或者R
50
和R
51
，与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个R
30
或两个R
50
一起形成烯基；或者相邻碳上的两个R
30
和两个R
31
，或者两个R
50
和两个R
51
，一起形成炔基；R
32
、R
33
、R
52
、R
53
、R
82
和R
83
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R
24
、-S(＝O)2NR
22
R
23
或-C(＝O)R
24
；或者R
32
和R
33
，或者R
52
和R
53
，或者R
82
和R
83
，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R
34
、R
54
和R
84
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
35
和R
55
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
36
和R
56
独立地为氢、-OH、-OR
24
、-CN、-NO2、-NR
22
R
23
或任选取代的烷基；Z为氢、R
61
、-(R
60
)
q
OR
61
、-(R
60
)
q
O(R
60
)
q
OR
61
、-R
60
OC(＝O)R
61
、-R
60
OC(＝O)OR
61
、-R
60
OC(＝O)NHR
61
、-R
60
OC(＝O)N(R
61
)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；每个R
60
独立地为-CH
2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)
2-或任选取代的1,1
’-
亚环丙基；每个R
61
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个R
61
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R
74
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-OH、-OR
84
、-NR
82
R
83
、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR
84
；R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR
54
、-O(CR
50
R
51
)
w
NR
52
R
53
、-O(CR
50
R
51
)
w
OH、-O(CR
50
R
51
)
w
OR
54
、-O(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OH、-O(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OR
54
、-O(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)NR
52
R
53
、-NR
52
R
53
、-NR
52
(CR
50
R
51
)
w
NR
52
R
53
、-NR
52
(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OH、-NR
52
(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OR
54
、-NR
52
(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)NR
52
R
53
、-NR
52
S(＝O)
1,2
R
54
、-S(＝O)
1,2
R
54
、-SR
55
、-S(CR
50
R
51
)
v
NR
52
C(＝NR
56
)NR
52
R
53
、-S(CR
50
R
51
)
v
NR
52
CR
50
(＝NR
56
)、-S(CR
50
R
51
)
v
C(＝NR
56
)NR
52
R
53
、-S(CR
50
R
51
)
w
OH、-S(CR
50
R
51
)
w
OR
54
、-S(CR
50
R
51
)
w
NR
52
R
53
、-S(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OH、-S(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OR
54
、-S(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)NR
52
R
53
、-C(＝O)H、-C(＝O)R
54
、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR
54
、-C(＝O)NR
52
R
53
、-(CR
50
R
51
)
v
N(R
52
)(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OH、-(CR
50
R
51
)
v
OH、-(CR
50
R
51
)
v
OR
54
、-(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OH、-(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)OR
54
、-(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)NR
52
R
53
、-(CR
50
R
51
)
v
OC(＝O)R
54
、-(CR
50
R
51
)
v
SR
55
、-(CR
50
R
51
)
v
NR
52
C(＝NR
56
)、-(CR
50
R
51
)
v
NR
52
R
53
、-(CR
50
R
51
)
v
C(＝NR
56
)NR
52
R
53
、-(CR
50
R
51
)
v
C(＝O)NR
52
R
53
、-(CR
50
R
51
)
v
杂环烷基或-(CR
50
R
51
)
v
杂芳基；
R
d
为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R
24
、-S(＝O)2NR
22
R
23
、-(CR
20
R
21
)
v
C(＝O)OH、-C(＝O)R
24
、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基或任选取代的糖；每个R
e
独立地为氢、-CN、-OH、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R
X
为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；X1和X2独立地为-OH、-OR
X
或F；或者X1和X2与它们所连接至的硼原子一起形成环状硼酸酯；每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR
32
R
33
、-杂环烷基-NR
32
R
33
、-杂芳基-N(R
32
)C(＝NR
32
)NR
32
R
33
、-杂环烷基-N(R
32
)C(＝NR
32
)NR
32
R
33
、-OH、-OR
34
、-O(CR
30
R
31
)
w
OH、-O(CR
30
R
31
)
w
OR
34
、-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32
C(＝O)R
34
、-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32
C(＝O)OR
34
、-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32
C(＝O)NR
32
R
33
、-O(CR
30
R
31
)
w
C(＝O)NR
32
R
33
、-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32
S(＝O)
0,1,2
R
34
、-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32
S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33
、-O(CR
30
R
31
)
w
S(＝O)
0,1,2
R
34
、-O(CR
30
R
31
)
w
S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33
、-O(CR
30
R
31
)
v
C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-O(CR
30
R
31
)
w
N(R
32
)C(＝NR
36
)R
34
、-O(CR
30
R
31
)
v
C(＝NR
36
)NR
32
C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-O(CR
30
R
31
)
w
N(R
32
)C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-O(CR
30
R
31
)
w
S(＝O)
0,1,2
R
34
、-O(CR
30
R
31
)
w
S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33
、-OC(＝O)R
34
、-OC(＝O)(CR
30
R
31
)
v
NR
32
R
33
、-OC(＝O)NR
32
R
33
、-OC(＝O)OR
34
、-OC(＝O)NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR
30
R
31
)
v
杂芳基、-O(CR
30
R
31
)
v
杂环烷基、-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32-杂芳基、-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32-杂环烷基、-O(CR
30
R
31
)
w
O-杂环烷基、-NR
32
R
33
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
OH、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
OR
34
、-NR
32
C(＝O)R
34
、-NR
32
C(＝O)OR
34
、-N(R
32
)C(＝O)(CR
30
R
31
)
v
NR
32
R
33
、-NR
32
C(＝O)NR
32
R
33
、-NR
32
C(＝O)NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
S(＝O)
0,1,2
R
34
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
S(＝O)
0,1,2
R
34
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33
、-NR
32
C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-N(R
32
)C(＝NR
36
)R
34
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
N(R
32
)C(＝NR
36
)R
34
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
v
C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
N(R
32
)C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
C(＝O)NR
32
R
33
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
C(＝O)OR
34
、-NR
32
S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33
、-NR
32
S(＝O)
0,1,2
R
34
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
v
CO2H、-NR
32
(CR
30
R
31
)
v
CO2R
34
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
v
C(＝O)NR
32
R
33
、-N(R
32
)-杂芳基-NR
32
R
33
、-N(R
32
)-杂环烷基-NR
32
R
33
、-NR
32
(CR
30
R
31
)
v
杂芳基、-NR
32
(CR
30
R
31
)
v
杂环烷基、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32-杂芳基、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32-杂环烷基、-CN、-(CR
30
R
31
)
v
CN、-(CR
30
R
31
)
v
NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
OH、-(CR
30
R
31
)
v
OR
34
、-(CR
30
R
31
)
v
OC(＝O)R
34
、-(CR
30
R
31
)
v
OC(＝O)NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
O(CR
30
R
31
)
w
OR
34
、-(CR
30
R
31
)
v
O(CR
30
R
31
)
w
OH、-(CR
30
R
31
)
v
O(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
NR
32
(CR
30
R
31
)
w
OH、-(CR
30
R
31
)
v
NR
32
(CR
30
R
31
)
w
OR
34
、-(CR
30
R
31
)
v
C(＝O)NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
C(＝O)OH、-(CR
30
R
31
)
v
C(＝O)OR
34
、-(CR
30
R
31
)
v
C(＝O)NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
C(＝O)NR
32
(CR
30
R
31
)
w
OR
34
、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)C(＝O)R
34
、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)C(＝O)OR
34
、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)C(＝O)NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)C(＝O)(CR
30
R
31
)
v
NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)S(＝O)
0,1,2
R
34
、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33-(CR
30
R
31
)
v
S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)CH(＝NR
36
)、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)C(＝NR
36
)R
34
、-(CR
30
R
31
)
v
C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
N(R
32
)C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
C(＝NR
36
)NR
32
C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
杂芳基-NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
杂环烷基-NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
杂芳基-N(R
32
)C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
杂环烷基-N(R
32
)C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-(CR
30
R
31
)
v
杂芳基、-(CR
30
R
31
)
v
杂环烷
基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR
34
、-C(＝O)NR
32
R
33
、-C(＝O)NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-C(＝O)NR
32
(CR
30
R
31
)
w
OH、-C(＝O)NR
32
(CR
30
R
31
)
w
OR
34
、-C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-C(＝NR
36
)NR
32
C(＝O)R
34
、-S(＝O)
1,2
R
34
、-SR
35
、-S(＝O)
0,1,2
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-S(＝O)
0,1,2
(CR
30
R
31
)
w
OH、-S(＝O)
0,1,2
(CR
30
R
31
)
w
OR
34
、-S(＝O)
0,1,2
NR
32
R
33
、-S(＝O)
0,1,2
NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
、-S(＝O)
0,1,2
(CR
30
R
31
)
w
N(R
32
)C(＝NR
36
)R
34
、-S(＝O)
0,1,2
(CR
30
R
31
)
v
C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-S(＝O)
0,1,2
(CR
30
R
31
)
w
N(R
32
)C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-S(＝O)
0,1,2
(CR
30
R
31
)
v
C(＝NR
36
)NR
32
C(＝NR
36
)NR
32
R
33
、-Si(R
34
)3、-NR
32
R
33
R
34+
Q-、-(CR
30
R
31
)
v
NR
32
R
33
R
34+
Q-、-NR
32
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
R
34+
Q-、-NR
32
R
34+
(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
R
34+
Q-2
、-(CR
30
R
31
)
v
(T)
+
Q-或-O(CR
30
R
31
)
w
NR
32
R
33
R
34+
Q-；或者两个Y与它们所连接至的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；T为吡啶-1-基、嘧啶-1-基或噻唑-3-基；Q为药学上可接受的平衡离子；n为0-3；m为0-3；p为1-3；每个q独立地为2-6；每个v独立地为1-5；且每个w独立地为2-5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L2’
不存在。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中L3为-C(＝O)-。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R8为氢或任选取代的烷基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R8为氢。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R
74
为任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-NR
82
R
83
或-C(＝O)OR
84
。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R
74
为任选取代的杂芳基。8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R
74
为任选取代的杂环烷基。9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R
74
为-NR
82
R
83
。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R
82
和R
83
独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的杂芳基。11.根据权利要求9所述的化合物，其中R
82
和R
83
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述杂环烷基为哌嗪、吗啉或咪唑烷。13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中R
74
选自：
其中R
90
为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R
24
、-S(＝O)2NR
22
R
23
或-C(＝O)R
24
；每个R
91
独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且t为1-4。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R
74
为：15.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R
74
为：16.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R
74
为：
17.式(IIa)或(IIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：G为-NR
8-、-C(R
10
)
2-或-C(R
10
)2NR
8-；L1为-(CR1R2)
n-；L2为-(CR1R2)
m-；A1为环A为6元芳基或6元杂芳基；R1、R2和R9独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR
34
、-SR
35
、-NR
32
R
33
、-NR
32
C(＝O)R
34
、-C(＝O)NR
32
R
33
、-NR
32
S(＝O)2R
34
、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR
34
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R1和R2与它们所连接至的碳一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8和R9与它们所连接至的原子一起形成任选取代的杂环烷基；每个R
10
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；每个R
20
和R
21
独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；R
22
和R
23
独立地为氢或任选取代的烷基；或者R
22
和R
23
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R
24
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
25
为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R
30
、R
31
、R
50
和R
51
独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR
24
、-SR
25
、-NR
22
R
23
、-NR
22
C(＝O)R
24
、-C(＝O)NR
22
R
23
、-NR
22
S(＝O)2R
24
、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR
24
；或者R
30
和R
31
，或者R
50
和R
51
，与它们所连接至的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个R
30
或两个R
50
一起形成烯基；或者相邻碳上的两个R
30
和两个R
31
，或者两个R
50
和两个R
51
，一起形成炔基；R
32
、R
33
、R
52
和R
53
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R
24
、-S(＝O)2NR
22
R
23
或-C(＝O)R
24
；或者R
32
和R
33
或R
52
和R
53
与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R
34
和R
54
独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
35
和R
55
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
36
和R
56
独立地为氢、-OH、-OR
24
、-CN、-NO2、-NR
22
R
23
或任选取代的烷基；每个...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多佛，
申请(专利权)人：维纳拓尔斯制药公司，
类型：发明
国别省市：