磺酰脲NLRP3炎症小体抑制剂制造技术

本文公开了NLRP3炎症小体抑制剂及其组合物。本文还公开了方法，其包括将治疗有效量的包含至少一种NLRP3炎症小体抑制剂的组合物施用至有需要的对象。用至有需要的对象。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰脲NLRP3炎症小体抑制剂
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月25日提交的序列号为63/118,397的美国临时申请的权益，所述美国临时申请在此通过引用以它的整体并入本文。

技术介绍

[0003]炎症小体是介导炎症性信号传导级联的细胞内蛋白质复合物，包括核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体蛋白(NLR)家族成员NLRP1、NLRP3和NLRC4，以及其他非NLR受体诸如AIM2和IFI16。NLRP3炎症小体的不当激活已牵涉于包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s disease)、朊病毒病、2型糖尿病、痛风、动脉粥样硬化、帕金森氏病(Parkinson
’
s disease)、类风湿性关节炎、NASH和一些感染性疾病的广泛范围的疾病中。NLRP3激活涉及两个连续信号。第一步包括启动信号(引发)，其中许多危险相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)由TLR识别，此转而上调炎症小体相关组分(包括非活性NLRP3、IL
‑
1β前体和IL
‑
18前体)的转录。在炎症小体激活的第二步中，NEK7许可的NLRP3结合至含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)，所述ASC转而与半胱天冬酶
‑
1原(pro
‑
caspase
‑
1)(即半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶
‑
1的非活性形式)相互作用，由此形成NLRP3炎症小体。半胱天冬酶
‑
1原聚集至ASC上导致半胱天冬酶
‑
1的均裂激活，所述半胱天冬酶
‑
1接着将促炎性细胞因子IL
‑
1β前体和IL
‑
18前体裂解成它们的活性形式(即分别是IL
‑
1β、IL
‑
18)。在消皮素D(gasdermin D，GSDMD)和磷脂酰肌醇(PI)存在下，NLRP3激活导致焦亡，即一种以细胞肿胀和溶解为特征的炎症性细胞死亡类型。
[0004]遗传性冷炎素(Cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS)穆克勒
‑
韦尔斯综合征(Muckle
‑
Wells syndrome，MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发病的多系统炎症性疾病(NOMID)由NLRP3中的功能获得突变引起，由此暗示NLRP3是炎症过程的关键组分。已在罕见周期性发热综合征、CAPS、TRAPS和多种人类疾病诸如多发性硬化症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、糖尿病、哮喘、痛风性关节炎、炎症性肠病(IBD)、青少年关节炎以及神经变性疾病和自身免疫疾病中观察到NLRP3介导的炎症应答。因此，NLPR3炎症小体是这些复杂疾病的潜在治疗的靶标。
[0005]当前对NLRP3相关疾病的治疗包括靶向IL
‑
1的生物剂诸如重组IL
‑
1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL
‑
1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL
‑
1受体利纳西普(rilonacept)。这些生物制剂已被证明成功治疗CAPS，并且已进入针对其他IL
‑
1β相关疾病的临床试验。近来，抗IL
‑
1卡那单抗的10,000名患者CANTOS试验(Novartis，2017)重新激发了对在癌症和心血管疾病中使用消炎药物的兴趣。相较于安慰剂，在中等剂量组中，患者经历的非致命性心肌梗死、非致命性中风或心血管死亡的风险低15％。然而，致命性感染的较高发生率突显了与全面IL
‑
1β阻断相关的风险。此外，相较于安慰剂，高剂量卡那单抗与总癌症死亡率(主要是肺癌)降低>50％相关。这个结果与表明IL
‑
1β与血管生成和肿瘤生长增加相关的先前研究一致。
[0006]先前已描述NLRP3炎症小体的若干小分子抑制剂。一些含有二芳基磺酰脲的化合
物，包括格列本脲(Glyburide)和MCC950，已被报道为NLRP3炎症小体的小分子抑制剂。近来，描述了MCC950与NLRP3 NACHT结构域之间的结合相互作用(Coll R等人“MCC950 directly targets the NLRP3 ATP hydrolysis motif for inflammasome inhibition,”Nat Chem Biol 2019,15,556
‑
559；以及Tapia
‑
Abell
á
n A等人“MCC950 closes the active conformation of NLRP3 to an inactive state,”Nat Chem Biol 2019,15,560
‑
564)。MCC950尽管在关于NLRP3抑制和IL
‑
1β分泌的细胞测定中是强力的，但在血浆蛋白质或全血存在下失去它的大部分活性。尚未核准NLRP3炎症小体的小分子抑制剂。需要用于治疗NLRP3或IL
‑
1β驱动的炎症的新的NLRP3抑制剂。

技术实现思路

[0007]本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0008][0009]其中：
[0010]环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0011]L是键或任选地被一个、两个或三个R
L
取代的C1‑
C6亚烷基；
[0012]每个R
L
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
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、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；L是键或任选地被一个、两个或三个R
L
取代的C1‑
C6亚烷基；每个R
L
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
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b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
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、
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c
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NR
b
C(＝O)NR
c
R
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、
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NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或在同一碳上的两个R
L
一起形成氧代基；每个R1独立地是氢或C1‑
C6烷基；或两个R1一起形成任选地被一个、两个、三个、四个或五个R
1a
取代的杂环烷基；每个R
1a
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6亚烷基(COOH)、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或在同一碳上的两个R
1a
一起形成氧代基；每个R2独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R
2a
取代；每个R
2a
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一碳上的两个R
2a
一起形成氧代基；n是0
‑
3；或一个R1和一个R2一起形成任选地被一个、两个或三个R1‑2取代的杂环烷基；每个R1‑2独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或在同一碳上的两个R1‑2一起形成氧代基；R3和R4各自独立地是氢或C1‑
C6烷基；环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个R5独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R
5a
取代；或在相邻原子上的两个R5一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个、两个或三个R
5b
取代；每个R
5a
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或在同一碳上的两个R
5a
一起形成氧代基；每个R
5b
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或在同一碳上的两个R
5b
一起形成氧代基；m是0
‑
5；每个R
a
独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6烷基(环烷基)、C1‑
C6烷基(杂环烷基)、
C1‑
C6烷基(芳基)或C1‑
C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
S(＝O)Me、
‑
S(＝O)2Me、
‑
NH2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6羟基烷基或C1‑
C6氨基烷基取代；每个R
b
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6烷基(环烷基)、C1‑
C6烷基(杂环烷基)、C1‑
C6烷基(芳基)或C1‑
C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
S(＝O)Me、
‑
S(＝O)2Me、
‑
NH2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基或C1‑
C6氨基烷基取代；并且每个R
c
和R
d
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6烷基(环烷基)、C1‑
C6烷基(杂环烷基)、C1‑
C6烷基(芳基)或C1‑
C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代基、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
S(＝O)Me、
‑
S(＝O)2Me、
‑
NH2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基或C1‑
C6氨基烷基取代；或R
c
和R
d
与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个、两个或三个氧代基、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
S(＝O)Me、
‑
S(＝O)2Me、
‑
NH2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
C(＝O)Me、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OMe、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基或C1‑
C6氨基烷基取代。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：环A是苯基或5或6元杂芳基。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：环A是苯基。4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：环A是吡啶基。5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：环A是5元杂芳基。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：每个R1是氢。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异
构体；其中：两个R1一起形成任选地被一个、两个、三个、四个或五个R
1a
取代的杂环烷基。8.如权利要求1
‑
5或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：两个R1一起形成其中R0是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟基烷基或C1‑
C6亚烷基(COOH)。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：L是C1‑
C2亚烷基。10.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：L是键。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：每个R2独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：每个R2独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：每个R2独立地是卤素、C1‑
C6烷基或环烷基。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：n是0
‑
2。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：一个R1和一个R2一起形成任选地被一个、两个或三个R1‑2取代的杂环烷基。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：一个R1和一个R2一起形成任选地被一个、两个或三个R1‑2取代的5或6元杂环烷基。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：
一个R1和一个R2一起形成任选地被一个、两个或三个R1‑2取代的5或6元杂环烷基；其中所述5或6元杂环烷基是1,2
‑
氧杂硼杂环戊烷或1,2
‑
氧杂硼杂环己烷。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：是19.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：是其中p是1
‑
3，并且n
’
是0
‑
2。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：R3是氢。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：R4是氢。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：环B是芳基。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：每个R5独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R
5a
取代。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：每个R5独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个R
5a
取代。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：每个R5独立地是卤素或C1‑
C6烷基。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：每个R5独立地是C1‑
C6烷基。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：
每个R5独立地是卤素、C1‑
C6烷基或杂芳基；其中每个烷基、杂芳基任选地被一个、两个或三个R
5a
取代。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：在相邻原子上的两个R5一起形成任选地被一个、两个或三个R
5b
取代的环烷基。29.如权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：m是0
‑
4。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；其中：m是2
‑
4。31.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个R2独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：斌，
申请(专利权)人：维纳拓尔斯制药公司，
类型：发明
国别省市：