经口递送的β-内酰胺酶抑制剂的固体形式及其用途制造技术

本文公开了((2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经口递送的
β
‑
内酰胺酶抑制剂的固体形式及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求2019年4月2日提交的系列号为62/828,349的美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助的研究的声明
[0002]本专利技术是根据国立卫生研究院(NIH)授予的第R43AI109879号基金、国立卫生研究院(NIH)授予的第R44AI109879号基金、国立卫生研究院(NIH)授予的第R01AI111539号基金和国立卫生研究院(NIH)授予的第HHSN272201600029C号合同，在美国政府的支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。

技术介绍

[0003]抗生素是用于治疗细菌感染性疾病的最有效的药物。它们因抗细菌效果良好和副作用有限而在临床上得到大量使用。其中，β
‑
内酰胺类抗生素(例如，青霉素、头孢菌素、单环内酰胺和碳青霉烯)是优选的，因为其作用是杀细菌的，并且其靶标不存在于真核细胞中，因而具有低毒性。
[0004]为了对抗各种β
‑
内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β
‑
内酰胺酶的β
‑
内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内垂直地和水平地分享这一工具的能力方面得到进化。基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β
‑
内酰胺酶分别归类为基于“丝氨酸”或基于“金属的(metallo)”。这种细菌抗性机制的快速诱导、选择和扩散能够严重地限制医院和社区中整个类别的β
‑
内酰胺治疗选择。对可以治疗这类抗性感染的有效且安全的治疗剂存在需求。

技术实现思路

[0005]本文公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：M为氢、卤素、
‑
CD3、
‑
CF3、
‑
CN、
‑
OR4、
‑
C(＝O)R4、
‑
C(＝O)NR4R5、
‑
SR4、
‑
S(＝O)R4、
‑
S(＝O)2R4、
‑
S(＝O)2NR4R5、
‑
NR4R5、
‑
NR4C(＝O)R5、
‑
NR4C(＝O)NR4R5、
‑
NR4S(＝O)2R5或炔基；每个R1和R2独立地为氢、氘、卤素、
‑
OR4、
‑
SR4、
‑
NR4R5、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C1‑
C6羟基烷基或任选取代的C1‑
C6氨基烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；或者当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合在一起形成双键；或者当n至少为2时，相邻碳上的两个R1和两个R2合在一起形成三键；n为0、1、2、3、
4、5或6；每个R独立地为
‑
COOR3、R
a
、R
b
或R
c
；m为0、1、2、3或4；R3为R
31
、
‑
(R
30
)
q
OR
31
、
‑
(R
30
)
q
O(R
30
)
q
OR
31
、
‑
R
30
OC(O)R
31
、
‑
R
30
OC(O)OR
31
、
‑
R
30
OC(O)NHR
31
或
‑
R
30
OC(O)N(R
31
)2；每个q独立地为2、3、4、5或6；每个R
30
独立地为
‑
CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
或任选取代的1,1
‑
亚环丙基；每个R
31
独立地为任选取代的C1‑
C
12
烷基、任选取代的C1‑
C
12
卤代烷基、任选取代的C1‑
C
12
羟基烷基、任选取代的C1‑
C
12
氨基烷基、任选取代的C1‑
C
12
烷氧基烷基、任选取代的C2‑
C
12
烯基、任选取代的C2‑
C
12
炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的(C1‑
C6烷基)环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)杂环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)芳基或任选取代的(C1‑
C6烷基)杂芳基；或者两个R
31
与它们所连接的氮一起形成杂环烷基；R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、氘、卤素、
‑
OR4、
‑
NR4R5、
‑
SR4、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C1‑
C6羟基烷基、任选取代的C1‑
C6氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
d
为氢或任选取代的C1‑
C6烷基；R4和R5独立地为氢、
‑
OH、
‑
CN、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C1‑
C6羟基烷基、任选取代的C1‑
C6氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；且R6为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C1‑
C6羟基烷基、任选取代的C1‑
C6氨基烷基、任选取代的C1‑
C6氘代烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)杂环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)芳基或任选取代的(C1‑
C6烷基)杂芳基。
[0006]在式(I)化合物的一些实施方案中，该化合物为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：M为氢、卤素、
‑
CD3、
‑
CF3、
‑
CN、
‑
OR4、
‑
C(＝O)R4、
‑
C(＝O)NR4R5、
‑
SR4、
‑
S(＝O)R4、
‑
S(＝O)2R4、
‑
S(＝O)2NR4R5、
‑
NR4R5、
‑
NR4C(＝O)R5、
‑
NR4C(＝O)NR4R5、
‑
NR4S(＝O)2R5或炔基；每个R1和R2独立地为氢、氘、卤素、
‑
OR4、
‑
SR4、
‑
NR4R5、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C1‑
C6羟基烷基或任选取代的C1‑
C6氨基烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；或者当n至少为2时，相邻碳上的两个R1合在一起形成双键；或者当n至少为2时，相邻碳上的两个R1和两个R2合在一起形成三键；n为0、1、2、3、4、5或6；每个R独立地为
‑
COOR3、R
a
、R
b
或R
c
；m为0、1、2、3或4；R3为R
31
、
‑
(R
30
)
q
OR
31
、
‑
(R
30
)
q
O(R
30
)
q
OR
31
、
‑
R
30
OC(O)R
31
、
‑
R
30
OC(O)OR
31
、
‑
R
30
OC(O)NHR
31
或
‑
R
30
OC(O)N(R
31
)2；每个q独立地为2、3、4、5或6；每个R
30
独立地为
‑
CH2‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
或任选取代的1,1
‑
亚环丙基；每个R
31
独立地为任选取代的C1‑
C
12
烷基、任选取代的C1‑
C
12
卤代烷基、任选取代的C1‑
C
12
羟基烷基、任选取代的C1‑
C
12
氨基烷基、任选取代的C1‑
C
12
烷氧基烷基、任选取代的C2‑
C
12
烯基、任选取代的C2‑
C
12
炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的(C1‑
C6烷基)环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)杂环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)芳基或任选取代的(C1‑
C6烷基)杂芳基；或者两个R
31
与它们所连接的氮一起形成杂环烷基；R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、氘、卤素、
‑
OR4、
‑
NR4R5、
‑
SR4、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C1‑
C6羟基烷基、任选取代的C1‑
C6氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R
d
为氢或任选取代的C1‑
C6烷基；R4和R5独立地为氢、
‑
OH、
‑
CN、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C1‑
C6羟基烷基、任选取代的C1‑
C6氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；且R6为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C1‑
C6羟基烷基、任选取代的C1‑
C6氨基烷基、任选取代的C1‑
C6氘代烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)杂环烷基、任选取代的(C1‑
C6烷基)芳基或任选取代的(C1‑
C6烷基)杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、卤素、
‑
OR4、
‑
NR4R5、
‑
SR4或任选取代的C1‑
C6烷基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、卤素、
‑
OH或
‑
OCH3。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R
a
、R
b
和R
c
为氢。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R
d
为氢或C1‑
C4烷基。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R
d
为氢。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中n为0、1、2或3。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中n为2。10.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中n为1。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C1‑
C6卤代烷基。12.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多佛，
申请(专利权)人：维纳拓尔斯制药公司，
类型：发明
国别省市：