包含β-内酰胺酶抑制剂的组合式组合物制造技术

本文描述了包含β‑内酰胺酶抑制剂的组合式组合物。在某些实施方案中，本文所述的组合式组合物在细菌感染的治疗中是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含β-内酰胺酶抑制剂的组合式组合物交叉引用本申请要求2018年9月12日提交的系列号为62/730,289的美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助的研究的声明本专利技术是依照美国国立卫生研究院(NIH)授予的第HHSN272201300019C号合同，在美国政府的支持下做出的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术涉及包含β-内酰胺酶抑制剂的组合式组合物及其在治疗细菌感染中的用途。
技术介绍
抗生素是在临床上用于治疗细菌感染性疾病的最有效的药物。它们因抗菌效果良好和副作用有限的优点而具有广阔的市场。其中，β-内酰胺类抗生素(例如，青霉素、头孢菌素和碳青霉烯)因具有强抗菌效果和低毒性而得到广泛应用。为了对抗各种内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β-内酰胺酶的β-内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内分享这一工具的能力方面进化。基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β-内酰胺酶分别归类为“丝氨酸的”或“金属的(metallo)”。这种细菌抗性机制的快速扩散能够严重地限制医院和社区中的β-内酰胺治疗选择。
技术实现思路
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及(ii)铁载体抗生素。在一些实施方案中，所述铁载体抗生素是铁载体头孢菌素抗生素。在一些实施方案中，所述铁载体抗生素是头孢地尔(cefiderocol)。在一些实施方案中，所述细菌感染是抗性细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由不动杆菌属的种(Acinetobacterspp.)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)或假单胞菌属的种(Pseudomonasspp.)或嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)或伯克氏菌属的种(Burkholderiaspp.)引起的。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。在一些实施方案中，所述药物组合物以输注剂的形式施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约8小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约6小时施用。在一些实施方案中，施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用附加β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，该附加β-内酰胺抗生素是青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其任意组合。在一些实施方案中，该附加β-内酰胺抗生素是阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicinA)、替吉莫南或其任意组合。在一些实施方案中，该附加β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g至约2g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟。本文还公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及(ii)舒巴坦本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：/n(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180912 US 62/730,2891.一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：

其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及
(ii)铁载体抗生素。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述铁载体抗生素是铁载体头孢菌素抗生素。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述铁载体抗生素是头孢地尔。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是抗性细菌感染。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由不动杆菌属的种、肠杆菌科或假单胞菌属的种或嗜麦芽糖寡氧单胞菌或伯克氏菌属的种引起的。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以输注剂的形式施用。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。


11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。


12.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。


13.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约12小时施用。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约8小时施用。


17.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约6小时施用。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


21.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


22.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


23.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中施用约2g头孢地尔。


25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其进一步包括施用附加β-内酰胺抗生素。


26.根据权利要求25所述的方法，其中所述附加β-内酰胺抗生素是青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其任意组合。


27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述附加β-内酰胺抗生素是阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A、替吉莫南或其任意组合。


28.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述附加β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。


29.根据权利要求28所述的方法，其中施用约1g至约2g头孢吡肟。


30.根据权利要求28或29所述的方法，其中施用约1g头孢吡肟。


31.根据权利要求28或29所述的方法，其中施用约2g头孢吡肟。


32.一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：

其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物；以及
(ii)舒巴坦。


33.根据权利要求32所述的方法，其中所述细菌感染是抗性细菌感染。


34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。


35.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由不动杆菌属的种引起的。


36.根据权利要求32-35中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。


37.根据权利要求32-36中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以输注剂的形式施用。


38.根据权利要求32-37中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。


39.根据权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。


40.根据权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。


41.根据权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。


42.根据权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。


43.根据权利要求32-42中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。


44.根据权利要求32-43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约12小时施用。


45.根据权利要求32-43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约8小时施用。


46.根据权利要求32-43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约6小时施用。


47.根据权利要求32-46中任一项所述的方法，其中施用约0.25g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


48.根据权利要求32-47中任一项所述的方法，其中施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


49.根据权利要求32-47中任一项所述的方法，其中施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


50.根据权利要求32-47中任一项所述的方法，其中施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


51.根据权利要求32-47中任一项所述的方法，其中施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。


52.根据权利要求32-51中任一项所述的方法，其中施用约1g舒巴坦。


53.根据权利要求32...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱迪·哈姆里克，克里斯多佛·J·伯恩斯，丹尼尔·C·佩维尔，路易吉·谢里，蒂莫西·亨克尔，丹尼斯·戴格尔，
申请(专利权)人：维纳拓尔斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US