青霉素结合蛋白抑制剂制造技术

本文描述了某些含硼化合物、组合物、制品及其作为细菌青霉素结合蛋白的转肽酶功能调节剂和作为抗菌剂的用途。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制青霉素结合蛋白。在某些实施方案中，本文所述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。

Penicillin binding protein inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】青霉素结合蛋白抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月26日提交的系列号为62/511,613的美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助的研究的声明本专利技术是基于美国国立卫生研究院(NIH)的SBIR基金5R43AI094827以及由CARB-XPassThroughEntity下预备与响应部长助理卫生与公共事务办公室(HHS/ASPR)授予的FederalAward6IDSEP16030-01-02，子基金4500002377，在美国政府的支持下进行的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。
技术介绍
抗生素是在临床上用于治疗细菌相关感染性疾病的最有效的药物。它们是非常有价值的治疗选项，但是由于抗药性基因的进化和传播，目前正在失去功效，从而导致多药耐药性细菌生物体。在不同类别的抗生素中，针对青霉素结合蛋白的β-内酰胺类(例如青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类)是使用最广泛的抗生素类别，因为它们具有很强的杀菌作用和很低的相关毒性。青霉素结合蛋白(PBP)是参与肽聚糖—在细菌细胞壁中发现的主要结构聚合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(VIa)或(VIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170526 US 62/511,6131.式(VIa)或(VIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：



其中：
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
L3为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
A1为氢、或Y；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者
R30和R31，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R52、R53、R82和R83独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，或者R52和R53，或者R82和R83，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34、R54和R84独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R74为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-OH、-OR84、-NR82R83、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR84；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR34、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34、-S(＝O)1,2R34、-SR35、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中L3为-C(＝O)-或-S(＝O)2-。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中L3为-C(＝O)-。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R8为氢或任选取代的烷基。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R8为氢。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R74为任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-NR82R83或-C(＝O)OR84。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R74为任选取代的杂芳基。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述杂芳基为噻唑、吡啶或嘧啶。


9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R74为任选取代的杂环烷基。


10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R74为-NR82R83。


11.根据权利要求10所述的化合物，其中R82和R83独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的杂芳基。


12.根据权利要求10所述的化合物，其中R82和R83与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基。


13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述杂环烷基为哌嗪、吗啉或咪唑烷。


14.根据权利要求12或13所述的化合物，其中R74为：


其中
R90为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；
每个R91独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且
t为1-4。


15.根据权利要求14所述的化合物，其中R74为：





16.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R74为：








17.式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：



其中：
G为-NR8-、-C(R10)2-或-C(R10)2NR8-；
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
A1为氢、或Y；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2和R9独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环烷基；
每个R10独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者
R30和R31，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R52和R53独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，或者R52和R53，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34和R54独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R90为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；
每个R91独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
每个W1和W2独立地为-C(＝O)-或-C(R91)2-；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多佛·J·伯恩斯，丹尼斯·戴格尔，楚国华，朱迪·哈姆里克，马修·卢卡斯，史蒂文·A·博伊德，阿莉森·L·祖利，尤根·F·米萨罗斯，斯蒂芬·M·康登，罗伯特·E·李·特劳特，卡伦·L·梅尔斯，
申请(专利权)人：维纳拓尔斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US