本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗肺炎球菌感染性疾病的新型化合物及其用途。本发明专利技术的化合物，其结构通式如式Ⅰ所示。本发明专利技术的化合物，尤其是ZCL039具有制备亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，肺炎球菌感染性疾病治疗药物等用途，可用于抑制或杀灭肺炎球菌等致病微生物。本发明专利技术的化合物具有抗肺炎球菌活性的优点，能较强的抑制SpLeuRS的功能，而对人细胞的毒性作用较低，为肺炎球菌感染性疾病的治疗提供了新的途径。
【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其衍生物治疗肺炎球菌感染性疾病的用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗肺炎球菌感染性疾病的新型化合物及其用途。
技术介绍
肺炎球菌是细菌性肺炎的主要致病菌，它还可以引发中耳炎、脑膜炎、菌血症和败血症等多种感染性疾病，在全球范围内导致较高的发病率和死亡率。即时合理的抗生素治疗可以有效地挽救病人的生命。磺胺甲基异恶唑和青霉素是针对肺炎球菌的两类主要有效抑菌剂，在临床上被用于肺炎球菌感染患者的疾病治疗。然而，近年来，临床分离的菌株对青霉素的耐药现象越来越严重，这极大地威胁着人类的健康，因此，迫切需要开发不拘泥于现有耐药菌制约的抗肺炎球菌新药。亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）是氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）家族的一个成员，负责催化亮氨酸与对应的tRNA的共价结合，从而将核酸的遗传信息解码为蛋白质的氨基酸信息（Ibba,M.等(2000).Aminoacyl-tRNAsynthesis.Annu.Rev.Biochem.69,617-650）。LeuRS具有两个活性中心，合成活性中心（AD）和编校活性中心（CP1），前者负责催化氨基酸的活化和氨基酰化反应，生成亮氨酰-tRNALeu，后者负责催化误氨基酰化产物的水解反应（Ling,J.Q.,等(2009).Aminoacyl-tRNASynthesisandTranslationalQualityControl.Annu.Rev.Microbiol.63,61-78）。LeuRS合成产物的正确性是蛋白质生物合成的重要保证，有研究表明，位于LeuRSCP1的一个关键氨基酸残基的突变不仅在体外造成误氨基酰化产物的生成和积累，还对细菌的生长和其对抗生素的敏感性产生较大影响（Xu,MG.等(2004).GroupsonthesidechainofT252inEscherichiacolileucyl-tRNAsynthetaseareimportantfordiscriminationofaminoacidsandcellviability.BiochemBiophysResCommun.318,11-16）。因此，LeuRS在细胞的正常生命活动中发挥重要的作用，提示它具有作为新型抗生素药物研发靶点的潜能。AN2690是目前唯一一个正在临床试验中的LeuRS抑制剂（Rock,F.L.,等(2007).Anantifungalagentinhibitsanaminoacyl-tRNAsynthetasebytrappingtRNAintheeditingsite.Science316,1759-1761）。它是一类含硼化合物，靶向真菌LeuRS的CP1结构域，通过化合物分子上的硼原子诱捕tRNA形成共价加合物，来阻断tRNA向AD活性中心的转移，从而抑制亮氨酸加载到对应的tRNA分子上，进一步抑制细胞的蛋白质合成过程。AN2690在临床试验中能够显著改善灰指甲症状，表现出极大的应用前景。但是，生化结果表明，AN2690能显著抑制人胞质LeuRS（hcLeuRS）的催化活性，因此，该化合物只能在局部外用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗肺炎球菌感染性疾病的化合物。本专利技术的化合物具有抑制SpLeuRS的氨基酰化反应和误氨基酰化产物的水解反应的活性，抑制肺炎球菌的生长的活性，并且本专利技术的化合物还具有较低的毒性。本专利技术第一方面公开了化合物ZCL039及其衍生物的新用途。本专利技术首先公开了化合物ZCL039及其衍生物在制备氨基酰-tRNA合成酶抑制剂中的用途。优选的，为化合物ZCL039及其衍生物在制备肺炎球菌亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂中的用途。本专利技术其次公开了化合物ZCL039及其衍生物抑制或杀灭细菌的用途。优选的，所述细菌为肺炎球菌。进一步的，所述抑制或杀细菌的用途分为治疗目的或非治疗目的的用途。本专利技术还公开了化合物ZCL039及其衍生物在制备肺炎球菌感染性疾病治疗药物中的用途。较优的，本专利技术前述化合物ZCL039的结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ。本专利技术第二方面公开了一种肺炎球菌感染性疾病治药物组合物，含有化合物ZCL039和/或其衍生物。本专利技术第三方面公开了一种肺炎球菌感染性疾病治疗药物，其有效成分为化合物ZCL039或其衍生物。本专利技术所述药物或药物组合物含有1～99wt%所述化合物和/或其衍生物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。制备药物时，通常将有效成分与赋形剂混合，或用赋形剂稀释，或包在可以胶囊或药囊形式存在的载体中。当赋形剂起稀释剂作用时，它可以是固体、半固体或液体材料作为赋形剂、载体或活性成分的介质。因此，本专利技术的药物或药物组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、灭菌注射溶液等。合适的赋形剂包括:乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水等。比较来源于原核、真核以及古菌LeuRS的晶体结构，可以发现CP1结构域在不同物种间差异较大，因此，本专利技术的化合物既具有抑制SpLeuRS的氨基酰化反应和误氨基酰化产物水解反应的活性，达到抑制肺炎球菌生长的目的；又对人细胞具有较低的毒性，从而应用到人或动物体起到杀菌作用；因此，本专利技术的主要优点在于：1）发现了一种具有抗肺炎球菌活性的新型化合物，它能较强的抑制SpLeuRS的功能，而对人细胞的毒性作用较低，为肺炎球菌感染性疾病的治疗提供了新的途径；2）本专利技术涉及的化合物具有与传统抗生素不同的特殊的作用机制，因而不会受现有的耐药菌株的制约。附图说明图1：ZCL039对SpLeuRS的抑制作用。A:ZCL039对SpLeuRS具有剂量依赖的氨基酰化抑制作用；B:ZCL039对SpLeuRS具有剂量依赖的误氨基酰化产物的水解抑制作用图2：ZCL039与底物的酶促动力学研究图3：ZCL039与SpLeuRS活性中心CP1的关系A:SpLeuRS的CP1缺失突变体对ZCL039的敏感性；B:SpLeuRS的CP1与ZCL039的共晶结构；C：ZCL039与AMP形成的共晶结构图4：ZCL039与CP1活性口袋的结合作用。A:ZCL039与AMP形成稳定的共价加合物;B:ZCL039与CP1活性口袋中Asp344的相互作用具体实施方式在进一步描述本专利技术具体实施方式之前，应理解，本专利技术的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本专利技术实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本专利技术的保护范围。实施例1ZCL039对SpLeuRS的抑制作用1.ZCL039对SpLeuRS氨基酰化的抑制作用1.1.实验材料1）ZCL039：可以参考文献Ding,D.Z.,等(2010).DiscoveryofNovelBenzoxaborole-BasedPotentAntitrypanosomalAgents.ACSMed.Chem.Lett.,1,165–169.中化合物34的制备步骤制备。2）肺炎球菌亮氨酰-tRNA合成酶（SpLeuRS）的制备：以肺炎球菌基因组DNA为模板，运用P1/P2（表1）为上下游引物，通过PCR的方法扩增得到SpLeuRS编码基因(NC_011900.1)。PCR产物经NcoI/XhoI双酶切本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物ZCL039及其衍生物在制备氨基酰‑tRNA合成酶抑制剂中的用途。
【技术特征摘要】
1.化合物ZCL039在制备氨基酰-tRNA合成酶抑制剂中的用途；所述氨基酰-tRNA合成...
【专利技术属性】
技术研发人员：王恩多，胡庆华，刘如娟，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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