喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种蛋白酶抑制剂，尤其是公开了一类新型的喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新型喹唑啉化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术所述化合物可抑制表皮生长因子受体激酶，从而抑制某些类型细胞的异常增殖。本专利技术所述化合物可用于治疗哺乳动物，特别是人类的异常增殖性疾病，如癌症。本专利技术还包括含有此类喹唑啉化合物的药物组合物，以及在癌症治疗中的用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶可催化ATP上的一个磷酸基团转移至蛋白质底物酪氨酸残基上的羟基。蛋白激酶在细胞内多种生理活动中发挥重要作用，下调蛋白激酶活性可改变某些细胞性质，如癌细胞的增殖失控。表皮生长因子受体是ErbB受体家族成员之一，该亚家族含有四个成员：EGFR(ErbB-1)、HER-2/c-neu(ErbB-2)、HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)。基因突变会影响EGFR的表达或活性，可能导致癌症。研究表明肿瘤发生和癌症进展与表皮生长因子受体信号传导通路调节异常有关，因此可作为癌症临床治疗新型靶标。数个表皮生长因子受体信号通路传导抑制剂在癌症临床治疗中的有效性已被证实。小分子抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼，以及抗EGFR抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗，已被证实在EGFR过表达肺癌的治疗中是有效的。由于表皮生长因子受体与疾病的相关性越来越多的被发现，对用于治疗对抑制表皮生长因子受体有响应的疾病的化合物的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。鉴于此，本专利技术涉及一类新型表皮生长因子受体抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及一类新型喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途。在一方面，本专利技术提供至少一个式(I)的化合物：和/或至少一个药学上可接受的盐，其中：R1和R2独立选自氢和C1-6烷基，其中烷基是被至少1个独立地选自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；R3选自C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、四氢呋喃-4-基氧基、四氢呋喃-4-基甲氧基、(1，4-二氧六环-2-基)甲氧基和(3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基，其中每个烷氧基和环烷氧基独立地是未被取代的或被至少一个(如一个、两个、三个或四个)取代基取代，该取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷氧基和C1-6烷氧基；Ar选自芳基，其中芳基是被至少一个(如一个、两个、三个或四个)取代基取代，该取代基独立选自卤素、羟基和氰基。另一方面，本专利技术提供一种用于治疗哺乳动物增殖性疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的一个式(I)化合物和一个药学上可接受的载体。另一方面，本专利技术提供治疗哺乳动物增殖性疾病的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物。在优选实施例中，治疗增殖性疾病包括，该增殖性疾病是癌症。在另一优选实施例中，治疗增殖性疾病包括，该增殖性疾病不是癌症。本专利技术进一步提供制备式(I)化合物或药学可接受的盐或其前药的方法。附图说明本专利技术包含的附图，作为专利文件的一部分，说明本专利技术的非限制实施例，结合说明书对本专利技术进行解释。在附图中：图1表示式(I)化合物的制备反应流程。图2表示测试化合物的肿瘤抑制作用。具体实施方式此处所使用的术语定义如下：“烷基”是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-6烷基。例如，“C1-6烷基”中的“C1-6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的烷基。例如，“C1-6烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。“环烷基”是指具有特定碳原子数的饱和脂肪族环状烃基团。除另有注明外，“环烷基”是指C3-6环烷基。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等。“烷氧基”是指通过氧桥连接的具有特定碳原子的环状或非环状烷基，因此，“烷氧基”包括了上述烷基和环烷基的定义。“环烷氧基”是指含特定碳原子的环烷基通过氧桥连接。“芳基”包括：-5元和6元芳香碳环，例如苯基；-至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1，2，3，4-四氢喹啉，和-至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N、O和S的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环烃自由基的其名字以“-基”结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基，而不是芳基。“卤素”是指氟、氯、溴、碘。“药学上可接受的盐”，是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵、钙、镁，钾、钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇。当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机酸和有机酸。例如，选自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸、酒石酸。“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上的氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指一本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一个式(I)所示的化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自氢和C1‑6烷基，其中所述烷基是被至少一个独立地选自羟基和C1‑6烷氧基的取代基取代；R3选自C1‑6烷氧基、C3‑6环烷氧基、四氢呋喃‑3‑氧基、四氢呋喃‑2‑甲氧基、四氢呋喃‑3‑甲氧基、四氢呋喃‑4‑氧基、四氢呋喃‑4‑甲氧基、(1，4‑二氧六环‑2‑基)甲氧基、(3‑氧杂‑二环[3.1.0]己烷‑6‑基)甲氧基，其中每个所述烷氧基和环烷氧基是未被取代的或被至少一个取代基取代，例如一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1‑6烷基、C3‑6环烷氧基和C1‑6烷氧基；Ar选自芳基，其中所示芳基是被至少一个取代基取代，例如一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基和氰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.18 US 61/856,0051.至少一个式(I)所示的化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，
其中
R1和R2独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基是被至少一个独立地选
自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R3选自C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氢呋喃-3-氧基、四氢呋喃-2-甲氧
基、四氢呋喃-3-甲氧基、四氢呋喃-4-氧基、四氢呋喃-4-甲氧基、(1，4-二氧六
环-2-基)甲氧基、(3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基，其中每个所述烷氧基
和环烷氧基是未被取代的或被至少一个取代基取代，例如一个、两个、三个
或四个取代基，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷氧基和
C1-6烷氧基；
Ar选自芳基，其中所示芳基是被至少一个取代基取代，例如一个、两
个、三个或四个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基和氰基。
2.权利要求1的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，
其中R2是氢。
3.权利要求1至2中任一项所述的至少一个化合物和/或其至少一个药
学上可接受的盐，其中R1是C1-6烷基，其中所述烷基是被至少一个独立地选
自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
4.权利要求3的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，
其中R1选自羟甲基，甲氧基甲基和乙氧基甲基。
5.权利要求1至4中任一项所述的至少一个化合物和/或其至少一个药
学上可接受的盐，其中R3选自甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、环丙基甲氧
基、四氢呋喃-3-氧基、四氢呋喃-2-甲氧基、四氢呋喃-3-甲氧基、四氢呋喃-
4-氧基、四氢呋喃-4-甲氧基、(1，4-二氧六环-2-基)甲氧基、(3-氧杂-二环[3.1.0]
己烷-6-基)甲氧基。
6.权利要求1至5中任一项所述的至少一个化合物和/或其至少一个药
学上可接受的盐，其中Ar为芳基，其中所述芳基是被至少一个取代基取代，
例如一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基独立选自氟、氯、溴和
碘。
7.权利要求6的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，
其中Ar是3-氯-4-氟苯基。
8.至少-个化合物和/或其药学上可接受的盐，其选自：
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-(羟甲基)氮杂环
丁-1-基)丁-2-烯酰胺；
(R，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)
氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)
氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酰胺；
(R，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)
氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)
氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酰胺；
(R，E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(2-(甲
氧基甲基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酰胺；
(S，E)-N-(4-(3-氯-4-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：王为波，赵兴东，李同双，田强，陈岭，周祖文，李志福，王宪龙，容悦，姜立花，刘研新，孙婧，曾凡新，
申请(专利权)人：锦州奥鸿药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21