4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]喹唑啉的合成方法，包括以下步骤：以3-羟基-4-甲氧基苯甲腈为原料，与3-氯丙基吗啉反应，得4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈；4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈用混酸硝化，得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈；2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈经还原后得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈；3-氯-4-氟苯胺与亚胺配合物反应，得N’-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒，亚胺配合物由DMF与硫酸二甲酯加热反应制得；2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈与N’-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒反应，获得本发明专利技术。本法具有环境友好、收率高的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备的研究领域，具体涉及抗肿瘤药物4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)的制备方法。
技术介绍
吉非替尼(gefitinib)是由AstraZeneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是世界上首个针对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶(tyrosinekinase，TK)的可以口服的小分子抑制剂，具有抑制多种肿瘤生长、转移、血管生成和增加肿瘤细胞凋亡的作用。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌(non-small-cellcarcinoma，NSCLC)一线治疗药物在日本上市，商品名为易瑞沙(Iressa)。2003年5月，美国FDA批准吉非替尼成为铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单一治疗药物。2009年7月1日，欧盟药品管理局正式批准吉非替尼用于成人EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线的治疗。2005年2月28日，国家食品药品监督管理局批准吉非替尼用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。继此适应症后，2010年11月，易瑞沙在中国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。吉非替尼的结构式如下：吉非替尼的制备方法主要有以下五种：1.方法一：(EP2155656、WO2008125867、JP2010524909、US2010137586、US8350029)该路线以异香兰素为原料，经过氧化、成酯、硝化、还原、闭环、再成酯、氯代、芳胺亲核取代、水解，以及侧链酚羟基的烷基化共十步反应制得吉非替尼。过程中要对酚羟基进行保护和去保护，为工业生产带来麻烦。同时，氯代时要使用高危险、高毒性的氯化试剂，如氯化亚砜和三氯氧磷等，对环境造成污染。2.方法二：(US7705145、JP201020971、CN102030722、WO2004024703等)该路线以异香兰素为原料，经过酚羟基的烷基化、硝化、缩合成肟、脱水、水解、还原、闭环、氯代，以及芳胺亲核取代等九步反应得到吉非替尼。该方法反应路线长，反应过程中得到的中间体肟具有顺反异构，这两种异构体具有不同的反应活性。更重要的是，肟转变成腈的过程中需要在高温下使用大大过量的醋酸酐，不仅浪费能源，还缩短了设备的使用寿命。而且，氯代时同样需要用到高危险、高污染的卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等，对环境造成污染。3.方法三：(CN103864719)该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯为原料，经过卤代、酚羟基的烷基化、闭环、氯代，以及芳胺亲核取代等五步反应，最终得到吉非替尼。苯环上的卤代反应要用到有强烈刺激性及毒性的溴素及NBS，不利于工业生产，而且该步产率低，仅达50％左右。这条路线同样需要采用到高危险、高污染的卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等。4.方法四：(Marzaro,G.；Guiotto,A.；Chilin,A.Anovelapproachtoquinazolin-4(3H)-oneviaquinazolineoxidation:Animprovedsynthesisofanilinoquinazolines[J].Tetrahedron,2010,66(4):962.)该路线以2-甲氧基-4-硝基苯酚为原料，经过酚羟基的烷基化、还原、酰化、闭环、氧化、氯代，以及芳胺亲核取代等七步反应，最终制得吉非替尼。该合成路线较长，同样不可避免使用到高危险、高污染的卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等，不符合绿色化学的要求。5.方法五：(CN101638398)(1)该路线提供了一种制备脒的方法，虽然避免了使用氯化亚砜、三氯氧磷等卤化试剂，但是成脒步骤的产率并不理想。该路线以4-甲氧基-3-乙酰氧基苯甲醛为原料，经过还原、硝化、还原、成脒、环合、水解、酚羟基的烷基化等七步反应得到吉非替尼，虽然避免了高污染、高危险的卤化试剂的使用，降低了污染，但是反应路线较长，部分步骤的产率不理想。
技术实现思路
借鉴目前常见的制备吉非替尼的方法，通过比较其优缺点，本专利技术将提供一种环境友好、反应步骤少、成本低、产率高的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备方法。为了解决以上的技术问题，本方法提供一种4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]喹唑啉的合成方法，包括以下步骤：1)以3-羟基-4-甲氧基苯甲腈1为原料，与3-氯丙基吗啉2在催化剂和无机碱的作用下，在极性溶剂中加热反应，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈3；3-羟基-4-甲氧基苯甲腈1与3-氯丙基吗啉2的摩尔比为1:1～1:1.5，催化剂与3-羟基-4-甲氧基苯甲腈1的质量比为1～10％，3-羟基-4-甲氧基苯甲腈1与无机碱的摩尔比为1:1～1:2，反应时间3～12小时；催化剂为碘化钾或碘化钠，无机碱为碳酸钾或碳酸钠，溶剂为DMF或乙腈，反应温度为50～100℃。2)4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈3用混酸进行硝化，得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈4。3)2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈4经过还原，得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈5；2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈4与还原剂的摩尔比为1:1～1:3，还原剂为硫代亚硫酸钠，溶剂为水，反应温度为40～75℃。4)N’-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒7的制备；DMF与硫酸二甲酯加热反应制得亚胺配合物，然后与3-氯-4-氟苯胺反应，得N’-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒7。5)2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈5与中间体N’-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒7在溶剂中加热反应，得4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。作为本专利技术的合成方法的进一步改进：步骤1)中的操作为3-羟基-4-甲氧基苯甲腈与溶剂混合加热至反应温度后，加入3-氯丙基吗啉，并分批投入无机碱及催化剂，每批投入无机碱及催化剂的时间间隔为20～60min。作为本专利技术的合成方法的进一步改进：步骤2)中的混酸为98％浓硫酸与67％浓硝酸的混合物，浓硝酸与4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成方法，其特征包括以下步骤：1）以3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈为原料，与3‑氯丙基吗啉在催化剂和无机碱的作用下，在极性溶剂中加热反应，得到4‑甲氧基‑3‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲腈；3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈与3‑氯丙基吗啉的摩尔比为1:1～1:1.5，催化剂与3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈的质量比为1～10%，3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈与无机碱的摩尔比为1:1～1:2，反应时间3～12小时；催化剂为碘化钾或碘化钠，无机碱为碳酸钾或碳酸钠，溶剂为DMF或乙腈，反应温度为50～100℃；2）4‑甲氧基‑3‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲腈与混酸混合硝化，得到2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲腈；3）2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲腈经过还原剂还原后，得到2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲腈；2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲腈与还原剂的摩尔比为1:1～1:3，还原剂为硫代亚硫酸钠，溶剂为水，反应温度为40～75℃；4）DMF与硫酸二甲酯加热反应制得亚胺配合物，然后与3‑氯‑4‑氟苯胺反应，得N’‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑N,N‑二甲基甲脒；5）2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲腈与N’‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑ N,N‑二甲基甲脒在溶剂中加热反应得产物4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉。...

【技术特征摘要】
1.4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成方法，其
特征包括以下步骤：
1）以3-羟基-4-甲氧基苯甲腈为原料，与3-氯丙基吗啉在催化剂和无机碱的作用下，在
极性溶剂中加热反应，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈；3-羟基-4-甲氧基
苯甲腈与3-氯丙基吗啉的摩尔比为1:1～1:1.5，催化剂与3-羟基-4-甲氧基苯甲腈的质量
比为1～10%，3-羟基-4-甲氧基苯甲腈与无机碱的摩尔比为1:1～1:2，反应时间3～12小时；
催化剂为碘化钾或碘化钠，无机碱为碳酸钾或碳酸钠，溶剂为DMF或乙腈，反应温度为50～
100℃；
2）4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈与混酸混合硝化，得到2-硝基-4-甲氧
基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈；
3）2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈经过还原剂还原后，得到2-氨
基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈；2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧
基]苯甲腈与还原剂的摩尔比为1:1～1:3，还原剂为硫代亚硫酸钠，溶剂为水，反应温度为
40～75℃；
4）DMF与硫酸二甲酯加热反应制得亚胺配合物，然后与3-氯-4-氟苯胺反应，得N’-(3-
氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒；
5）2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈与N’-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-
二甲基甲脒在溶剂中加热反应得产物4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)
丙氧基]喹唑啉。
2.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]
喹唑啉的合成方法，其特征是：步骤1）中的操作为3-羟基-4-甲氧基苯甲腈与溶剂混合加热
至反应温度后，滴加3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡惠明，芦金荣，吴高兵，吴明明，
申请(专利权)人：南京亚东启天药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32