一种培美曲塞二钠中间体：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，它是将丙二酸单甲酯酰氯和氯化铵反应制得甲氧羰基乙酰胺，将甲氧羰基乙酰胺和1-溴代-2-丁烯反应制得N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，将其与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯反应制得N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，然后，在Mn（OAc）2和Cu（OAc）2存在下成环制得1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再与P2S5反应得到1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，最后，将其与盐酸胍反应制得2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧基苯基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。它可以很容易地制备培美曲塞二钠。
【技术实现步骤摘要】
,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并嘧啶的制法的制作方法
本专利技术涉及培美曲塞二钠盐关键中间体2-氨基-4-羰基-7- (3，4- 二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6，7- 二氢-3H-吡咯并嘧啶的制备方法。
技术介绍
培美曲塞二钠盐(Alimta, pemetrexates disodium)是一种新型叶酸类抗肿瘤化合物，多靶抗叶酸剂，主要作用于DNA碱基合成酶系上，通过抑制多种DNA碱基合成酶(GARFT, DHFR, TS)来阻断肿瘤细胞的DNA合成，从而达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的。目前，用于合成培美曲塞二钠盐的方法主要有以下几种路线I :美国专利 5，344，932 (1994)；路线2 :美国专利 6，066，732 (2000)；路线3 :美国专利 6262262，2001 ；6090168, 2000 ;6013828，2000.现在的这几种专利技术专利，培美曲塞二钠盐的合成工艺路线长，收率低，成本高。不利于其工业化的生产，所以也不利于培美曲塞二钠药物的推广使用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种培美曲塞二钠中间体，4-二甲氧苯甲基)-5_乙烯基-6，7-二氢-3H-吡咯并嘧啶(化合物8)。由该中间体经缩合反应后，脱保护基，成盐制得培美曲塞二钠盐的收 率较高。本专利技术提供一种上述中间体(化合物8)的制备方法，该方法路线设计合理，操作简便，收率较高。一种培美曲塞二钠中间体2_氨基-4-羰基-7- (3，4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6，7- 二氢-3H-吡咯并嘧啶(化合物8)，它有如下结构HN^rY"CH H2N N N a 。、1一种2-氨基-4-羰基-7- (3，4- 二甲氧苯甲基)_5_乙烯基_6，7_ 二氢_3H_吡咯并嘧啶的制法，其合成工艺如下权利要求1. 一种2-氨基-4-羰基-7- (3，4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并嘧啶的制法，其特征是包括如下步骤 步骤(I):将氯化铵置于反应瓶中，加入二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷用量为反应物总质量的5-6倍，加入三乙胺，冰浴条件下搅拌，滴加丙二酸单甲酯酰氯(化合物1)，反应7-8个小时，过滤，滤液用乙酸乙酯重结晶即得到甲氧羰基乙酰胺(化合物2)，所述的丙二酸单甲酯酰氯与氯化铵、三乙胺的投料摩尔比是1:1. 5-1. 7:1.5 ； 步骤(2):将甲氧羰基乙酰胺溶于其质量10-12倍的二甲基甲酰胺(DMF)中，室温条件下搅拌，加入三乙胺，20分钟后再加入I-溴代-2- 丁烯，搅拌反应4个小时，点板监测反应结束，用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得到N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，即化合物.3，所述的甲氧羰基乙酰胺与I-溴代-2- 丁烯、三乙胺的投料摩尔比是1:0. 9-1:2； 步骤(3):N- 丁 -2-烯基甲氧羰基乙酰胺与4-溴甲基-1，2- 二甲氧基苯(化合物4)反应先将以上两个原料溶于四氢呋喃，四氢呋喃的用量为两个原料总质量的5-6倍，再加入三乙胺，然后在40°C条件下缓慢滴加4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在滴加的同时可观察到溶液的变化，TLC监测反应情况，搅拌3h，点板观察，若反应没完成，可延长时间，反应结束后过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后得到N- 丁 -2-烯基-N- (3，4- 二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺，即化合物5，所述的N- 丁 -2-烯基-N- (3，4- 二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺与4-溴甲基-1，2- 二甲氧基苯、三乙胺的投料摩尔比是1:1-1. 1:11 ； 步骤(4):将Mn( OAc )2和Cu( OAc )2溶于醋酸溶液中，再加入N- 丁 -2-烯基_N_( 3，4- 二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺，室温搅拌反应过夜，点板监测反应结束后，将反应液倒入乙醚中，乙醚用量为N- 丁 -2-烯基-N-( 3，4- 二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺质量的8-10倍，搅拌，然后用10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机相浓缩至干后得到I- (3,4二甲氧基苯甲基)-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，即化合物6.所述的N- 丁 -2-烯基-N- (3，4-二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺与Mn (OAc) 2和Cu (OAc)2的投料摩尔比是 1:2:1 ； 步骤(5):第四步所得的化合物6不稳定，在光照条件下即可发生氧化反应，因此，将.2位的氧代替换为硫代基团，稳定性明显增强，具体步骤如下将I- (3，4 二甲氧基苯甲基)-2_羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯和P2S5溶解于干燥的四氢呋喃中，四氢呋喃的用量为两个反应物总质量的5-6倍，加热回流，TLC监测反应情况，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液干燥后的产物1- (3，4 二甲氧基苯甲基)-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，即化合物7，所述的I-(3，4 二甲氧基苯甲基)-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯与P2S5的投料摩尔比是I: I. 2-1. 3 ； 步骤(6):将盐酸胍和甲醇钠溶于干燥的甲醇中，无水甲醇的用量为盐酸胍和甲醇钠总质量的5-6倍，室温条件下搅拌反应30min后，加入I- (3，4 二甲氧基苯甲基)-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再搅拌反应lh，停止搅拌，蒸馏除去甲醇后加入水，水的用量为上述所用甲醇质量的50-60%，煮沸30min，过滤后得到产物2-氨基-4-羰基_7_(3，4- 二甲氧基苯基)-5-乙烯基-6，7- 二氢-3H-吡咯并嘧唆，即化合物8，所述的1_(3，4二甲氧基苯甲基)-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯与盐酸胍、甲醇钠的投料摩尔比是.1:5-5. 5:5。全文摘要一种培美曲塞二钠中间体,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并嘧啶的制法，它是将丙二酸单甲酯酰氯和氯化铵反应制得甲氧羰基乙酰胺，将甲氧羰基乙酰胺和1-溴代-2-丁烯反应制得N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，将其与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯反应制得N-丁-2-烯基-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺，然后，在Mn(OAc)2和Cu(OAc)2存在下成环制得1-(3,4二甲氧基苯甲基)-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再与P2S5反应得到1-(3,4二甲氧基苯甲基)-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，最后，将其与盐酸胍反应制得,4-二甲氧基苯基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并嘧啶。它可以很容易地制备培美曲塞二钠。文档编号C07D487/04GK102911175SQ201210299670公开日2013年2月6日 申请日期2012年8月21日 优先权日2012年8月21日专利技术者蔡恵明, 徐希明, 王启龙, 曹霞, 余江南 申请人:南京亚东启天药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2？氨基？4？羰基？7？（3,4？二甲氧苯甲基）？5？乙烯基？6,7？二氢？3H？吡咯并[2，3？d]嘧啶的制法，其特征是包括如下步骤：步骤（1）：将氯化铵置于反应瓶中，加入二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷用量为反应物总质量的5？6倍，加入三乙胺，冰浴条件下搅拌，滴加丙二酸单甲酯酰氯（化合物1），反应7？8个小时，过滤，滤液用乙酸乙酯重结晶即得到甲氧羰基乙酰胺（化合物2），所述的丙二酸单甲酯酰氯与氯化铵、三乙胺的投料摩尔比是1:1.5？1.7:1.5；步骤（2）：将甲氧羰基乙酰胺溶于其质量10？12倍的二甲基甲酰胺（DMF）中，室温条件下搅拌，加入三乙胺，20分钟后再加入1？溴代？2？丁烯，搅拌反应4个小时，点板监测反应结束，用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得到N？丁？2？烯基甲氧羰基乙酰胺，即化合物3，所述的甲氧羰基乙酰胺与1？溴代？2？丁烯、三乙胺的投料摩尔比是1:0.9？1:2；步骤（3）：N？丁？2？烯基甲氧羰基乙酰胺与4？溴甲基？1,2？二甲氧基苯（化合物4）反应:先将以上两个原料溶于四氢呋喃，四氢呋喃的用量为两个原料总质量的5？6倍，再加入三乙胺，然后在40℃条件下缓慢滴加4？二甲氨基吡啶（DMAP），在滴加的同时可观察到溶液的变化，TLC监测反应情况，搅拌3h，点板观察，若反应没完成，可延长时间，反应结束后过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后得到N？丁？2？烯基？N？（3,4？二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，即化合物5，所述的N？丁？2？烯基？N？（3,4？二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与4？溴甲基？1,2？二甲氧基苯、三乙胺的投料摩尔比是1:1？1.1:11；步骤（4）：将Mn（OAc）2和Cu（OAc）2溶于醋酸溶液中，再加入N？丁？2？烯基？N？（3,4？二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，室温搅拌反应过夜，点板监测反应结束后，将反应液倒入乙醚中，乙醚用量为N？丁？2？烯基？N？（3,4？二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺质量的8？10倍，搅拌，然后用10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机相浓缩至干后得到1？（3,4二甲氧基苯甲基）？2？羰基？3？甲酯基？4？乙烯基吡咯，即化合物6.？所述的N？丁？2？烯基？N？（3,4？二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与Mn（OAc）2和Cu（OAc）2的投料摩尔比是1:2:1；步骤（5）：第四步所得的化合物6不稳定，在光照条件下即可发生氧化反应，因此，将2位的氧代替换为硫代基团，稳定性明显增强，具体步骤如下：将1？（3,4二甲氧基苯甲基）？2？羰基？3？甲酯基？4？乙烯基吡咯和P2S5溶解于干燥的四氢呋喃中，四氢呋喃的用量为两个反应物总质量的5？6倍，加热回流，TLC监测反应情况，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液干燥后的产物：1？（3,4二甲氧基苯甲基）？2？硫代？3？甲酯基？4？乙烯基吡咯,即化合物7，？所述的1？（3,4二甲氧基苯甲基）？2？羰基？3？甲酯基？4？乙烯基吡咯与P2S5的投料摩尔比是1:1.2？1.3；步骤（6）：将盐酸胍和甲醇钠溶于干燥的甲醇中，无水甲醇的用量为盐酸胍和甲醇钠总质量的5？6倍，室温条件下搅拌反应30min后，加入1？（3,4二甲氧基苯甲基）？2？硫代？3？甲酯基？4？乙烯基吡咯，再搅拌反应1h，停止搅拌，蒸馏除去甲醇后加入水，水的用量为上述所用甲醇质量的50？60%，煮沸30min，过滤后得到产物2？氨基？4？羰基？7？（3,4？二甲氧基苯基）？5？乙烯基？6,7？二氢？3H？吡咯并[2，3？d]嘧啶，即化合物8，所述的1？（3,4二甲氧基苯甲基）？2？硫代？3？甲酯基？4？乙烯基吡咯与盐酸胍、甲醇钠的投料摩尔比是1:5？5.5:5。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡恵明，徐希明，王启龙，曹霞，余江南，
申请(专利权)人：南京亚东启天药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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