本发明专利技术公开了与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s?tyrosine?kinase，Btk)形成共价键的化合物。本发明专利技术也描述了Btk的不可逆抑制剂。本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法。本发明专利技术也公开了包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了Btk抑制剂单独使用或者与其它治疗药联合使用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
本文描述的是化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和 药物、以及使用这些化合物和组合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton，s tyrosine kinase, Btk), —种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了 T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor,BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物(Kurosaki，Curr Op Imm,2000, 276-281 ;SchaefTer 和 Schwartzberg, Curr Op Imm2000, 282-288)。另外，Btk 在众多其它造血细胞信号传导途径中起作用，例如在巨噬细胞中的Toll样受体(Toll likereceptor, TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(Fe ε RI)信号传导、在B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如 C. A. Jeffries 等(2003), JournalofBiologicalChemistry278 :26258-26264 ;N. J. Horwood 等(2003), The JournalofExperimental Medicine 197 1603-1611 ；Iwaki 等(2005), JournalofBiologicalChemistry 280(48) :40261-40270;Vassilev 等(1999), JournalofBiologicalChemistry 274(3) :1646-1656 ;Quek 等(1998), Current Biology 8(20) :1137_1140。专利技术概述本文描述布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’ s tyrosine kinase,Btk)的抑制剂。本文也描述Btk的不可逆抑制剂。进一步描述Btk的不可逆抑制剂，其与Btk上的半胱氨酸残基形成共价键。本文进一步描述其它酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其中所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)并可以与所述不可逆抑制剂形成共价键而与Btk共享同源性(例如酪氨酸激酶，本文称为“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物”)。本文也描述用于合成这些不可逆抑制剂的方法，使用这些不可逆抑制剂治疗疾病(包括Btk的不可逆抑制作用给罹患该病的患者提供治疗益处的疾病)的方法。还描述药物制剂，其包含Btk的不可逆抑制剂。本文描述的化合物包括那些具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个的结构的化合物，及其药物可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前体药物。在某些实施方式中，也提供了具有由式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个所代表的结构的化合物的异构体和化学保护形式。一方面，本文提供式⑶化合物。式⑶如下权利要求1.一种具有以下结构式的化合物2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。3.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗B细胞增殖性疾病的药物中的用途。4.权利要求3的用途，其中所述B细胞增殖性疾病选自淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病。全文摘要本专利技术公开了与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)形成共价键的化合物。本专利技术也描述了Btk的不可逆抑制剂。本专利技术还公开了所述化合物的制备方法。本专利技术也公开了包含所述化合物的药物组合物。本专利技术还公开了Btk抑制剂单独使用或者与其它治疗药联合使用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法。文档编号A61K31/519GK102887900SQ20121021702公开日2013年1月23日 申请日期2006年12月28日 优先权日2006年9月22日专利技术者L.霍尼伯格, E.维尔纳, Z.潘 申请人:药品循环公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有以下结构式的化合物：或其药学上可接受的盐。dest_path_image002.jpg
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：L霍尼伯格，E维尔纳，Z潘，
申请(专利权)人：药品循环公司，
类型：发明
国别省市：
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