布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗血液癌症的方法，其包括向被鉴定为在施用不可逆Btk抑制剂后具有增加的来自恶性肿瘤的淋巴细胞亚群动员的受试者施用抗癌剂。还提供了鉴定用于治疗的受试者和分析在施用不可逆Btk抑制剂后从血液恶性肿瘤动员的细胞的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的用途 交叉引用本申请要求2011年10月19日提交的、名称为“THE USE OF INHIBITORS OFBRUTON’ S TYROSINE KINASE (BTK) ”的美国临时专利申请号61/549，067的优先权，该临时申请通过引用整体并入本文。 专利技术背景布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)，即非受体酪氨酸激酶Tec家族的一个成员，是在除了 T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激连接到下游细胞内应答的B细胞信号途径中发挥至关重要的作用。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节剂(Kurosaki, Curr Op Imm,2000, 276-281 ;Schaeffer 和 Schwartzberg, Curr Op Imm2000, 282-288)。另外,Btk 在众多其它造血细胞信号途径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生，肥大细胞中IgE受体(FceRI)的信号传导，B系淋巴样细胞中Fas/ΑΡ0-1凋亡信号的抑制，和受胶原刺激的血小板聚集。参见，例如C.A.Jeffries等，(2003)，Journal of B1logical Chemistry278:26258-26264 ;Ν.J.Horwood等,(2003)，The Journalof Experimental Medicinel97:1603-1611 ；Iwaki 等，(2005), Journal of B1logicalChemistry280(48):40261-40270 ；Vassilev 等，(1999)， Journal of B1logicalChemistry274(3):1646-1656 ;和 Quek 等，(1998)，Current B1logy8(20): 1137-1140。
技术实现思路
在某些实施方案中，本文公开了一种在有需要的个体中治疗血液恶性肿瘤的方法，包括:(a)向该个体施用第一治疗，该第一治疗包含足以从该恶性肿瘤动员(mobilize)多个细胞的量的不可逆Btk抑制剂；和(b)分析从该个体获得的样品中的动员的多个细胞；和(C)向该个体施用第二治疗。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂的量足以诱发来自该恶性肿瘤的多个细胞的淋巴细胞增多。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是白血病、淋巴增生性疾病或髓样疾病。在一些实施方案中，该动员的细胞是髓样细胞或淋巴样细胞。在一些实施方案中，分析该动员的多个细胞包括测量该动员的多个细胞的外周血浓度。在一些实施方案中，该方法进一步包括，在该动员的多个细胞的外周血浓度与施用Btk抑制剂之前的浓度相比增加之后，施用第二治疗。在一些实施方案中，于该动员的多个细胞的外周血浓度后续降低之后，进行第二治疗的施用 。在一些实施方案中，分析该动员的多个细胞包括，测量与施用Btk抑制剂之前的浓度相比，该动员的多个细胞的外周血浓度增加的持续时间。在一些实施方案中，该方法进一步包括，在该动员的多个细胞的外周血浓度已增加预定时间长度之后，施用第二治疗。在一些实施方案中，分析该动员的多个细胞包括，对外周血中动员的多个细胞的数目进行计数。在一些实施方案中，该方法进一步包括，在外周血中动员的多个细胞的数目与施用该Btk抑制剂之前的数目相比增加之后，施用第二治疗。在一些实施方案中，在后续外周血中动员的多个细胞的数目降低之后，进行第二治疗的施用。在一些实施方案中，分析该动员的多个细胞包括，测量与施用该Btk抑制剂之前的数目相比在外周血中动员的多个细胞数目增加的持续时间。在一些实施方案中，该方法进一步包括，在外周血中动员的多个细胞的数目已增加预定时间长度之后，施用第二治疗。在一些实施方案中，分析该动员的多个细胞包括,制备分离自多个细胞的细胞群体的生物标记谱，该生物标记谱指示生物标记的表达、生物标记的表达水平、生物标记中的突变或生物标记的存在。在一些实施方案中，该生物标记是:ZAP70 ；t(14, 18) ;β_2 微球蛋白；ρ53 突变状态；ΑΤΜ 突变状态；del(17)p ；del(ll)q ;del(6)q ;CD5 ;CDllc ；CD19 ；CD20 ；CD22 ；CD25 ；CD38 ;CD103 ;CD138 ;分泌型、表面型或细胞质型免疫球蛋白的表达；VH突变状态；或其组合。在一些实施方案中，该方法进一步包括基于该生物标记谱提供第二治疗。在一些实施方案中，该方法进一步包括基于该生物标记谱预测第二治疗的功效。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危型CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦(Waldenstrom)巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤或结节外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性白血病。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性CLL ；复发性或难治性SLL ;复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂与Btk的Cys481共价结合。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂是(A)、(Al)、(B)、(BI)、(C)、(Cl)、(D)、(Dl)、(E)或(F)的化合物。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂是式(D)化合物。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(即，PC1-32765/依罗替尼(ibrutinib))。在一些实施方案中，第二治疗包含来那度胺。在一些实施方案中，第二治疗包含硼替佐米。在一些实施方案中，第二治疗包含索拉非尼。在一些实施方案中，第二治疗包含吉西他滨。在一些实施方案中，第二治疗包含地塞米松。在一些实施方案中，第二治疗包含苯达莫司汀。在一些实施方案中，第二治疗包含R-406。在一些实施方案中，第二治疗包含紫杉醇(taxol)。在一些实施方案中，第二治疗包含长春新碱。在一些实施方案中，第二治疗包含多柔比星。在一些实施方案中，第二治疗包含坦罗莫司。在一些实施方案中，第二治疗包含卡钼。在一些实施方案中，第二治疗包含奥法木单抗。在一些实施方案中，第二治疗包含利妥昔单抗。在一些实施方案中，第二治疗包含GAlOl。在一些实施方案中，第二治疗包含R-1CE(异环磷酰胺、卡钼、依托泊苷)。在一些实施方案中，该方法包括使用分析仪器来分析自个体获得的样品中的动员的多个细胞。在一些实施方案中，在向个体施用不可逆Btk抑制剂后，该个体的外周血中的绝对淋巴细胞计数增加至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在有需要的个体中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向所述个体施用抗癌治疗，其中所述个体被鉴定为在向所述个体施用不可逆Btk抑制剂后具有增加的来自该恶性肿瘤的多个细胞的动员。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.19 US 61/549,0671.一种用于在有需要的个体中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括向所述个体施用抗癌治疗，其中所述个体被鉴定为在向所述个体施用不可逆Btk抑制剂后具有增加的来自该恶性肿瘤的多个细胞的动员。2.如权利要求1所述的方法，其中所述不可逆Btk抑制剂与Btk的Cys481共价结合。3.如权利要求1所述的方法，其中所述不可逆Btk抑制剂是式(D)的化合物。4.如权利要求1所述的方法，其中所述不可逆Btk抑制剂是(R)-l_(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PC1-32765/ 依罗替尼)。5.如权利要求1所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。6.如权利要求1所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病、淋巴增生性疾病或髓样疾病。7.如权利要求1所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。8.如权利要求1所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、高危型CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢 性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性白血病。9.如权利要求1所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性CLL ;复发性或难治性SLL ;复发性或难治性多发性骨髓瘤。10.如权利要求1所述的方法，其中所述动员的细胞是髓样细胞或淋巴样细胞。11.如权利要求1所述的方法，其中与施用所述Btk抑制剂之前的浓度相比，所述个体在施用所述Btk抑制剂后具有较高的动员细胞的外周血浓度。12.如权利要求1所述的方法，其中在所述动员的多个细胞的外周血浓度已经增加预定的时间长度之后，施用第二治疗。13.如权利要求1所述的方法，其中诊断是基于对一种或多种生物标记的存在、表达或表达水平的检测。14.如权利要求13所述的方法，其中所述生物标记为:ZAP70；t(14, 18) ； β -2微球蛋白；ρ53 突变状态；ΑΤΜ 突变状态；del(17)p ；del (11) q ；del (6) q ；CD5 ；CDllc ；CD19 ；CD20 ；⑶22 KD25 <D38 KD103 KD138 ;分泌型、表面型或细胞质型免疫球蛋白的表达；VH突变状态；或其组合。15.如权利要求1所述的方法，其中所述第二治疗包含来那度胺、硼替佐米、索拉非尼、吉西他滨、地塞米松、苯达莫司汀、R-406、紫杉醇、长春新碱、多柔比星、坦罗莫司、卡钼、奥法木单抗、利妥昔单抗、GAlOU R-1CE(异环磷酰胺、卡钼、依托泊苷)、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星、硫酸长春新碱和泼尼松)、BR(苯达莫司汀和利妥昔单抗)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)或其任意组合。16.一种用于在有需要的个体中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包括: a.向所述个体施用第一治疗，该第一治疗包含足以从所述恶性肿瘤动员多个细胞的量的不可逆Btk抑制剂； b.分析从所述个体获得的样品中的动员的多个细胞；和 c.向所述个体施用第二治疗。17.如权利要求16所述的方法，其中所述不可逆Btk抑制剂的量足以诱发来自所述恶性肿瘤的多个细胞的淋巴细胞增多。18.如权利要求16所述的方法，其中所述不可逆Btk抑制剂与Btk的Cys481共价结口 ο19.如权利要求16所述的方法，其中所述不可逆Btk抑制剂是式(D)的化合物。20.如权利要求16所述的方法，其中所述不可逆Btk抑制剂是(R)-l_(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PC1-32765)。21.如权利要求16所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。22.如权利要求16所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病、淋巴增生性疾病或 髓样疾病。23.如权利要求16所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤.24.如权利要求16所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、高危型CLL、非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性白血病。25.如权利要求16所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·巴吉，劳伦斯·埃利亚斯，格温·伊夫，埃里克·赫德里克，D·J·劳里，T·D·莫迪，
申请(专利权)人：药品循环公司，
类型：发明
国别省市：美国;US