用于治疗葡萄膜炎的A3AR激动剂制造技术

本发明专利技术涉及A3AR激动剂诸如IB-MECA用于治疗或预防受试者中的葡萄膜炎的用途，以及用于这种治疗的方法和包含有效治疗葡萄膜炎的量的IB-MECA的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗葡萄膜炎的方法和组合物。
技术介绍
葡萄膜炎具体地是指为视网膜提供大部分血液供应的眼睛中层(“葡萄膜”)的炎症，但在普遍的用法中可以指涉及眼内部的任何炎症过程，特别地，称为虹膜睫状体炎的葡萄膜炎症。葡萄膜炎典型地由自体免疫性疾病、感染或接触毒素引起。葡萄膜炎的症状包括眼部发红、视力模糊、对光敏感(畏光)、视觉中漂浮的黑斑和眼部疼痛。 据估计美国大约10%的失明归因于葡萄膜炎。葡萄膜炎需要紧急转诊并由眼科医生充分检查，同时紧急治疗以控制炎症。对于接受及时诊断和治疗的患者预后一般良好，但如果不治疗则可能导致严重的并发症(包括白内障、青光眼、视网膜内积液、视网膜剥离和视力减退、带状角膜病变、视网膜水肿和永久性视力丧失)。葡萄膜炎的类型、及其严重性、持续时间和对治疗的反应性、或任何相关疾病，所有这些因素均要考虑。滴眼剂，尤其是糖皮质类固醇(例如，醋酸泼尼松龙)和扩瞳剂，或采用泼尼松龙片的口服治疗是用于减轻葡萄膜炎中的炎症和疼痛的药物疗法。此外可以使用局部睫状肌麻痹剂，诸如阿托品或后马托品。对于较深的炎症，使用类固醇或免疫抑制剂的口服用药或眼周注射。还经常使用抗代谢物药物疗法，诸如甲氨蝶呤，用于葡萄膜炎的顽固病例或侵袭性较强的病例。可接受的实验性自体免疫性葡萄膜炎(EAU)模型是一种器官特异性的、T细胞介导的自体免疫性疾病，其靶向神经视网膜和相关组织，并被认为是人类自体免疫性葡萄膜炎的模型。其通过用视网膜抗原免疫大鼠或小鼠来诱发。EAU的病理学与具有推测的自体免疫特征的人葡萄膜炎疾病非常类似，其中患者显示出对视网膜抗原的免疫应答.
技术实现思路
本专利技术基于下面的发现N6-(3-碘苄基)-2-甲基氨基-9--腺嘌呤(本文中缩写为IB-MECA)在下列各项中是有效的-其抑制动物模型中实验性自体免疫性葡萄膜炎的发展；-其抑制实验性自体免疫性葡萄膜炎(EAU)的组织病理学评分；-其改善抗原特异性T细胞应答。基于这些发现，已经想到作为示例性A3AR激动剂的A3腺苷受体(A3AR)激动剂，IB-MECA，可以用于治疗或预防葡萄膜炎。因此，根据其第一个方面，本专利技术提供TA3AR激动剂用于治疗或预防葡萄膜炎的 用途。根据第二个方面，本专利技术提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，所述方法包括向受试者施用一定量的A3AR激动剂，所述量有效地治疗或预防葡萄膜炎。还在第三个方面，本专利技术提供了一种用于治疗葡萄膜炎的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一定量的八#1 激动剂和生理学可接受的载体，所述A3AR激动剂的量有效地治疗所述葡萄膜炎。附图说明为了理解本专利技术并且明白本专利技术在实践中如何实施，现在将仅通过非限制性实施例，参照附图描述实施方案，在附图中图I是显示由代号CFlOl标识的IB-MECA抑制EAU发生的条形图。图2是显示由代号CFlOl标识的IB-MECA降低EAU的组织病理学评分的条形图。图3是显示由代号CFlOl标识的IB-MECA改善抗原特异性T细胞应答的条形图。具体实施例方式如所理解，尽管在下面的详述中参照利用A3AR激动剂治疗葡萄膜炎的方法描述了本专利技术，但要理解的是其还涵盖A3AR激动剂用于治疗葡萄膜炎的用途以及用于所述治疗的包含A3AR的任何药物组合物。在本专利技术的上下文中，术语“葡萄膜炎”表示眼内部部分的炎症，特别是，眼睛中层(葡萄膜)的炎症。更具体地，葡萄膜炎包括前葡萄膜炎，前葡萄膜炎是葡萄膜前部的炎症；前葡萄膜炎包括虹膜的炎症(虹膜炎)以及虹膜和睫状体的炎症(虹膜睫状体炎)；中间葡萄膜炎(周边葡萄膜炎或慢性睫状体炎)，其是玻璃体中的炎症；以及后葡萄膜炎，其是眼晶状体后的葡萄膜部分的炎症；脉络膜的炎症(脉络膜炎)以及脉络膜和视网膜的炎症(脉络膜视网膜炎)；以及影响整个葡萄膜的全葡萄膜炎或弥漫性葡萄膜炎。术语“治疗”等在本文中用来指获得期望的药理学和生理学效应。所述效应就在任何受试者中改善或减少的眼内部部分中的炎性反应而言可以是治疗性的和/或就在任何受试者中预防或部分预防眼内部部分中炎症的发展而言是预防性的，所述受试者可能易于发展眼内部中的炎症，例如，由内眼创伤、眼部和全身感染(病毒性、细菌性、寄生虫性葡萄膜炎)以及全身自体免疫性疾病中的一种或多种引起的炎症。所述治疗要被理解为涵盖对哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗。在本专利技术的上下文中，术语“A3腺苷受体激动剂”(A3AR激动剂)是指能够与^腺苷受体(A3AR)特异性结合从而完全或部分激活所述受体的任何分子。A3AR激动剂因此是通过A3AR的结合和激活发挥其主要效应的分子。这意味着在其被施用的剂量下，其基本上仅结合和激活A3AR。在优选的实施方案中，A3AR激动剂与人A3AR的结合亲和力(Ki)的范围为小于ΙΟΟηΜ，典型地小于50nM，优选小于20nM，更优选小于IOnM和理想地小于5nM。特别优选地是对人A3R的Ki小于2nM且期望地小于InM的A3AR激动剂。然而，应当理解的是一些A3AR激动剂也可以与其他受体相互作用并激活所述其他受体，然而，具有较低的亲和力(即较高的Ki)。在本专利技术的上下文中，一个分子如果其与A3AR的亲和力比与任何其他的腺苷受体(即Ap A2a和A2b)的亲和力高至少3倍(即，其对A3AR的Ki低至少3倍)、优选地10倍、期望地20倍和最优选地至少50倍，则该分子将被认为是A3AR激动剂(即通过A3AR的结合和激活发挥其主要效应的分子)。A3AR激动剂对人A3AR的亲和力以及其对其他人腺苷受体的相对亲和力可以通过许多测定法来确定，诸如结合测定法。结合测定法的实例包括提供包含受体的膜，并测量所述A3AR激动剂置换结合的放射性激动剂的能力；利用展示各种人腺苷受体的细胞，并在功 能测定法中测量所述A3AR激动剂激活或失活(视情况而定)下游信号事件的能力(诸如通过cAMP水平的增加或减少测量到的对腺苷酸环化酶的效应)；等等。显然，如果A3AR激动剂的施用水平增加使得其血液水平达到接近ApA2a和A2b腺苷受体的Ki的血液水平的水平，则伴随所述施用，除了 A3AR激活以外，可能出现这些受体的激活。A3AR激动剂因此优选以使得血液水平使基本上仅A3AR被激活的剂量施用。一些腺苷A3AR激动剂的特性及其制备方法详细地记述在尤其是US 5，688，774 ；US 5，773，423、US 5，573，772、US 5，443，836、US 6，048，865、WO 95/02604、WO 99/20284、WO 99/06053, WO 97/27173和WO 01/19360中，所有这些文献通过引用结合在本文中。根据本专利技术的一个实施方案,A3AR激动剂是通过腺苷A3AR的结合和激活来发挥其主要效应的化合物并且是落在通式(I)的范围内的嘌呤衍生物Rl Q<ΛΑ "广 R12 R11其中，-R11表示烷基、羟烷基、羧烷基或氰烷基或下列通式(II)的基团X11 乂入丫^ III X1Xu其中-Y表示氧、硫或CH2 ；-X11 表示 H、烷基、ReRfNC ( = O)-或 HORg-，其中-Re和Rf可以相同或不同并且选自由下列各项组成的组氢、烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基和环烷基或连接在一起形成包含2至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷切尔·卡斯比，普宁娜·菲什曼，
申请(专利权)人：美国政府卫生与公共服务部，坎菲特生物药物有限公司，
类型：
国别省市：