本发明专利技术涉及各种多晶型和无定形的4-((3-(4-环己基哌嗪-1-基)-6-氧代-6H-蒽[1,9-cd]异噁唑-5-基)氨基)苯甲酸钠，包括其多晶型形态A，多晶型物的混合物，本发明专利技术还涉及其制备方法及其在含有这些物质的药物组合物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】酪氨酸激酶抑制剂及其盐的晶体形式 相关申请的交叉引用 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列No. 61/801，112的 优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文。 专利
本专利技术涉及一种新型的4- ((3- (4-环己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6H-蒽 异噁唑-5-基）氨基）苯甲酸钠的组合物和多晶型物，尤其是多晶型形态A，多晶型物的混 合物，本专利技术也涉及其制备方法以及在包含其的药物组合物中的应用。
技术介绍
化合物4- ((3- (4-环己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6H-蒽异噁唑-5-基） 氨基）苯甲酸的游离酸（"化合物701"）及其药物组合物在美国专利申请20110301133 Al (对应于PCT专利申请W02009/067197,纳入本文作为参考）中已知并且具有以下化学结 构： 化合物701及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。化合物701是酪 氨酸激酶抑制剂，尤其是强效NGF受体TrkA抑制剂的受体，通过利用其药理学性质，可用于 (例如）治疗和/或预防急性和慢性疼痛、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、牛皮癣，血栓形成、 皮肤疾病、炎症、炎症相关疾病、或某种与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘有关的疾病，失调或损 伤。其他可能的治疗应用参见W02009/067197，其内容被纳入本文。 由于游离酸化合物701的溶解性有限，例如在大鼠中，其在体内系统中非常难以 实现实际的口服利用度。本领域已广泛使用盐形式以改善亲脂性、水溶性和/或口服生物 利用度以及工业上的其他问题。然而，在实践中选择和测试大量可能的盐形式存在问题和 巨大挑战，因为化合物701是一种两性离子分子，存在大量能够与化合物701形成盐或共结 晶的抗衡离子和/或分子，它们可以是（i)阴离子抗衡离子，例如乙酸根、苯甲酸根、碳酸氢 根、亚硫酸氢根、壬酸根（norate)、溴化物、碳酸根、氯化物、柠檬酸根、甲酸根、延胡索酸根、 葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、盐酸根、苹果酸根、硝酸根、磷酸根、水杨酸根、琥珀酸根和酒石 酸根；（ii)阳离子抗衡例子，例如铵、哌嗪、二乙胺、二乙醇胺、咪唑、二乙铵、乙二胺、甜菜 碱、锂、钠、钾、钙、镁、铝、锌、铋和锶；或（iii)两性离子分子，例如甘氨酸、N，N-二（2-羟基 乙基）甘氨酸、N-(三（羟基甲基）甲基）甘氨酸、氨基磺酸、麦角酸和西洛西宾。而且，每 种盐或共结晶形式可以形成各种多晶型物，这些多晶型物例如在溶解性、稳定性和口服利 用度方面具有各种不同的物理化学性质，因而在实践中存在问题和巨大挑战。 在药物开发中非常重要的另一方面是，活性物质应具有对于医药制剂的药物质量 而言最稳定的可能的晶体形态。如果不是这样，活性物质的形态可能在制剂的制造条件下 在某些情况中发生改变。这种改变又会影响制造工艺的重现性，因而导致不符合加诸于药 物制剂上的高品质要求的最终制剂。为此，普通接受的观点是，可以改善固体状态的药物组 合物的物理和化学稳定性的任意改变对于同一药物稳定性较差的形式而言具有显著优势。
技术实现思路
本专利技术提供了各种晶体形式和无定形形式的小分子化合物及其盐或溶剂化物作 为NGF受体TrkA抑制剂和/或拮抗剂，用于制备治疗和/或预防与TrkA蛋白激酶的活性或 表达的调节直接或间接有关的疾病，包括疼痛，癌症（例如，胰腺癌、胃癌、食管癌、胃肠癌、 结肠直肠癌、肺癌、肝癌、脑癌或人神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤和髓母细胞瘤、视网膜母细 胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性间皮细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状 腺癌、鳞状上皮细胞癌），搔痒，特应性皮炎，疥疮，糠疹，炎性肠病，炎性关节炎，哮喘，人气 道疾病，查加斯病，寄生虫病，阿尔茨海默病，再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，皮肤疾病，血 栓形成，或与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病，失调或损伤，又或者与TRK蛋白激酶 的异常活性有关的疾病或失调。 -方面，本专利技术提供了各种晶体形式和无定形形式的以下结构的化合物： 4-((3-(4-环己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6!1-蒽异噁唑-5-基）氨基） 苯甲酸钠。 在一个实施方式中，化合物I的晶体多晶型物是晶体多晶型物形态A。在另一个 实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约以下度数的2 Θ角处显示 峰位置：10. 〇±〇. 3, 20. 1±0. 3和23. 6±0. 3。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在 X-射线粉末衍射图谱上在一个或多个大约以下角度的2 Θ角处显示峰位置：14. 5±0. 3和 18. 1±0. 3,以及9. 7±0. 3和21. 2±0. 3。在另一个实施方式中，晶体多晶型物在X-射线粉 末衍射图谱上在大约选自以下的度数的2 Θ角处显示至少三个、至少五个、至少七个、至少 十个、或者全部峰位置：7· 160, 8. 757, 9. 820, 10. 161，12. 459, 14. 641，15. 219, 17. 680, 18. 2 40, 19. 104, 20. 220, 21. 381, 22. 579, 23. 721, 24. 898, 25. 761, 25. 522, 27. 161, 28. 321, 28. 3 21，29. 481，30. 921 和 34. 281。 在另一个实施方式中，权利要求1的化合物I的晶体多晶型物是晶体多晶型物 形态B。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自以 下度数的2 Θ角处显示三个或更多、五个或更多、七个或更多、或者全部峰位置：9. 8±0 ? 3, 10. 2±0· 3, 14. 5±0· 3, 17. 8±0· 3, 18. 5±0· 3, 19. 6±0· 3, 21. 0±0· 3, 21. 7±0· 3 和 23. 1±0.3。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自 以下度数的2 Θ角处显示三个或更多、五个或更多、七个或更多、十个或更多、或者全部峰 位置：9· 8±0· 3, 10. 2±0· 3, 14. 5±0· 3, 17. 8±0· 3, 18. 5±0· 3, 19. 6±0· 3, 21. 0±0· 3, 21. 7±0· 3 和 23. 1±0· 3。 在另一个实施方式中，权利要求1的化合物I的晶体多晶型物是晶体多晶型物形 态C。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自以下 度数的2 Θ角处显示至少三个、至少五个、至少七个、或者全部峰位置：9. 8±0. 3, 10. 2土 0· 3, 14. 3±0· 3, 17. 4±0· 3, 18. 2±0· 3, 18. 9±0· 3, 19. 2±0· 3, 22. 1±0· 3, 22. 7±0· 3 和 29. 1±0.3。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自 以下度数的2 Θ角位置中显示至少三个、至少五个、至少七个、至少十个、或者全部峰位置： 9. 0±0· 3, 9. 8±0· 3, 10. 2±0· 3, 14. 3±0· 3, 15. 9±0· 3, 17. 4±0· 3, 18. 2±0本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下结构的式I的化合物，4‑((3‑(4‑环己基哌嗪‑1‑基)‑6‑氧代‑6H‑蒽[1,9‑cd]异噁唑‑5‑基)氨基)苯甲酸钠：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴节强，王瓴，
申请(专利权)人：萌蒂制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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