茚酮内盐衍生物及其晶型和它们的制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种茚酮内盐衍生物，它的结构如式Ⅰ所示：其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；R2选自苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、噻吩基或呋喃基。本发明专利技术提供的新化合物及其晶型，对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等中的一种或多种具有抑制作用，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等药物提供了一种新的选择；同时，本发明专利技术晶型的稳定性良好，且能够有效避免吸湿潮解，便于控制药物质量，可以方便地制备成各种剂型。

【技术实现步骤摘要】
茚酮内盐衍生物及其晶型和它们的制备方法与用途
本专利技术涉及茚酮内盐衍生物及其晶型和它们的制备方法与用途。
技术介绍
茚三酮，CAS号：485-47-2，是一种用于检测氨或者一级胺和二级胺的试剂，可以由1,3-茚二酮氧化制备得到，主要用于检测指纹、监测固相肽合成中的脱保护作用(Kaiser测试)、蛋白质的氨基酸分析等(段义杰，刘建利，王翠玲.茚酮类化合物的研究进展.有机化学，2010年，第30卷，第7期：988～996)。中国专利CN103804273A公开了一种氧化吲哚与茚三酮双季碳拼接衍生物，其具有如式A的结构，该双季碳拼接衍生物为3-(α-羟基-β-羰基)氧化吲哚类化合物，该类骨架包含在许多医药候选药物分子中，例如药物分子surugatoxin就包含该类骨架；氧化吲哚与茚三酮双季碳拼接衍生物的合成也是潜在的药物分子中间体或和药物类似物。β-硝基苯乙烯(CAS号：102-96-5)，主要用于有机合成中。例如，中国专利CN101765579A公开了β-硝基苯乙烯化合物的制造方法，其β-硝基苯乙烯化合物具有如式B的结构，该化合物是用于制造巴氯芬(baclofen)等反流性食道炎治疗药、镇痉剂等有用的中间体。目前，未见有本专利技术式Ⅰ或式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物及其制备方法与用途的报道，更未见有本专利技术式Ⅰ或式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的晶型及其制备方法与用途的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种茚酮内盐衍生物。本专利技术提供的一种茚酮内盐衍生物，它的结构如式Ⅰ所示：其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；R2选自苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、噻吩基或呋喃基。优选的，它的结构如式Ⅱ所示：本专利技术还提供了一种制备式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的方法。本专利技术提供的一种制备式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的方法，其合成路线为：它包括以下步骤：a、化合物2、丙醛、有机催化剂、冰乙酸，在有机溶剂中，于20℃～25℃反应，至反应完全，得到反应液；所述有机催化剂选自(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、中的任意一种或多种，R＝优选的，所述有机催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种；优选的，所述有机溶剂为乙腈；所述化合物2、丙醛、有机催化剂、冰乙酸的摩尔比为1：(2～3)：(0.15～0.25)：(0.2～0.4)；所述化合物2与有机溶剂的摩尔体积比为1：(4～6)mol/L；b、对步骤a得到的反应液进行分离、纯化，得到式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物。优选的，步骤a中，化合物2的合成路线为：它包括以下步骤：i、茚三酮、β-硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶，在有机溶剂中，于20℃～25℃搅拌反应，至反应完全后，得到化合物1的反应液；所述茚三酮、β-硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.0：1.0～1.1：0.2～0.4；所述茚三酮与有机溶剂的摩尔体积比为1：9～11mol/L；ii、向步骤i化合物1的反应液中，加入有机溶剂、醋酸酐和无机碱，于20℃～25℃搅拌反应，至反应完全后，得到化合物2的反应液；对化合物2的反应液进行分离、纯化，得到化合物2；所述化合物1与有机溶剂的摩尔体积比为1：10～12mol/L；所述化合物1、醋酸酐、无机碱的摩尔比为1.0：2.0～3.0：0.5～1.0；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种；优选的，所述有机溶剂为乙腈；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠中的任意一种或多种；优选的，所述无机碱为碳酸钾。优选的，步骤i中，所述茚三酮、β-硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.1：0.2；所述茚三酮与有机溶剂的摩尔体积比为1：9mol/L；步骤ii中，所述化合物1与有机溶剂的摩尔体积比为1：10mol/L；所述化合物1、醋酸酐、碳酸钾的摩尔比为1：3.0：0.5。优选的，步骤ii中，对化合物2的反应液进行分离、纯化的方法为：除去反应液中的溶剂，得到粗产物；粗产物上硅胶柱，经洗脱剂洗脱，得到化合物2；所述洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为4：1。优选的，步骤a中，所述化合物2、丙醛、有机催化剂、冰乙酸的摩尔比为1：2：0.15：0.2；所述化合物2与有机溶剂的摩尔体积比为1：6mol/L。优选的，步骤b中，对步骤a反应液进行分离、纯化的方法为：除去步骤a反应液中的溶剂，得到粗产物；粗产物上硅胶柱，经洗脱剂洗脱，得到式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物；所述洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为4：1。对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。本专利技术的另一目的在于提供式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的一种晶型。本专利技术提供的式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的一种晶型，该晶型为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为α＝90°，β＝90.304(12)°，γ＝90°，Z＝2，晶胞体积为优选的，所述晶型的ee值>98％；熔点为144℃～146℃。优选的，所述晶型的Dx为1.358g/cm3；F(000)为428。本专利技术还提供了上述晶型的制备方法。本专利技术提供的一种制备上述晶型的方法，它包括以下步骤：①、按照上述的制备方法，得到式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物；②、取步骤①式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物，在二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中结晶，得到式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的晶型；所述二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中，二氯甲烷与甲醇的体积比为(90:10)～(95:5)。优选的，步骤②中，所述式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物是在二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中常温下缓慢挥发结晶。式Ⅰ、式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物或其晶型、药学上可接受的盐为活性成分、水合物、溶剂合物在制备抗菌药物中的用途。进一步，所述抗菌药物是指对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一种或多种具有抗菌活性的抗菌药物。再进一步，所述嗜麦芽单胞菌为嗜麦芽单胞菌S1；所述诺菲不动杆菌为诺菲不动杆菌N2或诺菲不动杆菌N3；所述金黄色葡萄球菌为金黄色葡萄球菌J4；所述表皮葡萄球菌为表皮葡萄球菌BP8或表皮葡萄球菌BP4。进一步，所述抗菌药物的剂型为固体制剂；所述固体制剂为胶囊、粉针、片剂、丸剂、散剂和/或颗粒剂。本专利技术提供的新化合物及其晶型，对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等中的一种或多种具有抑制作用，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等药物提供了一种新的选择；同时，本专利技术晶型的稳定性良好，且能够有效避免吸湿潮解，便于控制药物质量，可以方便地制备成各种剂型，例如：胶囊、粉针、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种茚酮内盐衍生物，其特征在于：它的结构如式Ⅰ所示：其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；R2选自苯基、2‑氯‑苯基、2‑甲氧基‑苯基、噻吩基或呋喃基。

【技术特征摘要】
1.一种茚酮内盐衍生物，其特征在于：它的结构如式Ⅰ所示：其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；R2选自苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、噻吩基或呋喃基。2.根据权利要求1所述的茚酮内盐衍生物，其特征在于：它的结构如式Ⅱ所示：3.一种制备式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的方法，其特征在于：其合成路线为：它包括以下步骤：a、化合物2、丙醛、有机催化剂、冰乙酸，在有机溶剂中，于20℃～25℃反应，至反应完全，得到反应液；所述有机催化剂选自(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、中的任意一种或多种，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种；所述化合物2、丙醛、有机催化剂、冰乙酸的摩尔比为1：(2～3)：(0.15～0.25)：(0.2～0.4)；所述化合物2与有机溶剂的摩尔体积比为1：(4～6)mol/L；b、对步骤a得到的反应液进行分离、纯化，得到式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物。4.根据权利要求3所述制备式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的方法，其特征在于：步骤a中，所述有机催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷；所述有机溶剂为乙腈。5.根据权利要求3所述制备式Ⅱ所示茚酮内盐衍生物的方法，其特征在于：步骤a中，化合物2的合成路线为：它包括以下步骤：i、茚三酮、β-硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶，在有机溶剂中，于20℃～25℃搅拌反应，至反应完全后，得到化合物1的反应液；所述茚三酮、β-硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.0：1.0～1.1：0.2～0.4；所述茚三酮与有机溶剂的摩尔体积比为1：9～11mol/L；ii、向步骤i化合物1的反应液中，加入有机溶剂、醋酸酐和无机碱，于20℃～25℃搅拌反应，至反应完全后，得到化合物2的反应液；对化合物2的反应液进行分离、纯化，得到化合物2；所述化合物1与有机溶剂的摩尔体积比为1：10～12mol/L；所述化合物1、醋酸酐、无机碱的摩尔比为1.0：2.0～3.0：0.5～1.0；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或多种。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭成，韩波，黄维，王彪，冷海军，赵倩，李想，杨磊，谢欣，
申请(专利权)人：成都中医药大学，
类型：发明
国别省市：四川;51