一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°和32.48°处显示有特征衍射峰，与现有技术完全不同。本发明专利技术的结晶化合物，具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单，杂质含量低，制成制剂后显著提高用药安全性。

One of our Trinidad triethylamine salt crystal compound and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, and discloses a secretary to Trinidad triethylamine salt crystal compound and preparation method thereof. The spectrum is shown in Figure 1 using the X X-ray powder diffraction Cu K ray measurement, X X-ray powder diffraction pattern in terms of the 2 theta + 0.2 degrees in diffraction angle 12.49 degrees, 13.44 degrees, 15.63 degrees, 16.25 degrees, 17.82 degrees, 19.69 degrees, 21.09 degrees, 22.19 degrees, 27.52 degrees and 32.48 degrees at the characteristic diffraction peaks, completely different from the existing technology. The crystal compound of the invention has better water solubility and higher stability, the preparation method is simple, and the impurity content is low, and the safety of the medicine is obviously improved after the preparation is made.

【技术实现步骤摘要】
一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法。
技术介绍
2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸(Lesinurad)，是美国ArdeaBiosciences公司开发的新型尿酸盐重吸收转运因子1(URAT1)抑制剂，可有效降低血液中尿酸浓度，进而缓解因高尿酸而引起的痛风症状。痛风是由于血液中尿酸水平异常升高所致的一种进行性疾病，可引起关节结缔组织内部、周围及肾脏内部出现针状尿酸晶体并沉积，导致炎症、关节损伤、间歇性疼痛及肾脏损害等。临床上常用的可降低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促进剂丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆，但是这些药物治疗手段常因毒副作用较大和应答效果不佳而受到一定限制，因此开发新型降尿酸药显得尤为迫切。研究显示约有90％的痛风患者为低尿酸排泄型。尿酸盐重吸收转运因子1(URAT1)是存在于肾脏中的一种转运蛋白，可调节尿酸排泄，该蛋白的缺陷与痛风的发生、发展密切相关。因此，可通过调节URAT1活性来增加肾脏对尿酸的排泄，从而达到治疗痛风的目的。ArdeaBiosciences公司开发的Lesinurad是一种口服有效的URAT1抑制剂，能通过抑制URAT1的活性而增加肾脏尿酸排泄，每日仅需给药一次。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床结果证实，Lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用可加速痛风患者的尿酸消除。本品可被良好耐受，安全性较高。化学结构为：WO2012092395A2公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的结晶多晶型形式1和形式2。多晶型形式1的特征在于其X射线粉末衍射图在10.32、18.84及20.752θ±0.1°处存在峰。多晶型形式2的特征在于，其X射线粉末衍射图在10.46、18.76及19.832θ±0.1°处存在峰。WO2011085009A2公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸钠的结晶多晶型及固体中间型。包括2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸钠多晶型A，多晶型B，多晶型Bˊ，多晶型C，多晶型D，多晶型E以及2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸钠固体中间相1，固体中间相2，固体中间相3。CN103755651A公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸钙盐、钾盐、盐酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、乙二黄酸盐、羟基乙磺酸盐、精氨酸盐。其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X射线粉末衍射图具有如下表中所示的峰。盐的类型盐的结晶形式角度(°2θ)钙盐晶型A8.5°，4.2°，17.1°钾盐晶型A23.8°，11.8°，23.1°盐酸盐晶型A10.6°，20.2°，9.2°盐酸盐晶型B23.8°，21.4°，23.0°乙磺酸盐晶型A21.8°，21.6°，18.8°甲磺酸盐晶型A23.8°，18.6°，6.1°甲磺酸盐晶型B7.2°，22.4°，5.7°乙二磺酸盐晶型A21.9°，9.4°，15.7°乙二磺酸盐晶型B17.6°，11.8°，21.5°羟基乙磺酸盐晶型A6.0°，18.2°，23.4°精氨酸盐晶型A8.9°，17.3°，5.9°CN103626710A公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和脯氨酸的共晶型A，其X射线粉末衍射图中在2θ值为21.9±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°处具有特征峰。2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和乙醇酸的共晶型B，其X射线粉末衍射图中在2θ值为21.3±0.2°、20.9±0.2°、17.9±0.2°处具有特征峰。一个原料药在采用不同的结晶工艺往往会得到不同的晶型，原料药晶型的改变能够影响其化学和物理特性。进而影响制剂的溶出行为，影响制剂的稳定性和生物利用度，所以探索多晶型的研究十分有必要。我们经过大量的实验研究发现一种更加稳定的晶型，该晶型经过考察，稳定性显著提高，
技术实现思路
本专利技术的首要专利技术目的在于提出了一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法，该化合物结构式为为了实现本专利技术的目的，采用的技术方案为：本专利技术提供的2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°和32.48°处显示有特征衍射峰。本专利技术还提供了一种2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺盐结晶化合物的制备方法，具体步骤为：a)将2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸溶于溶剂A，加入活性炭脱色30分钟，过滤，洗涤；b)将上述得到的滤液搅拌控温滴加三乙胺，然后滴加析晶溶剂B使其析晶，继续降温至-5℃～5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；c)抽滤，收集晶体，洗涤，真空干燥，得到结晶化合物。优选地，步骤a)中，所述溶剂A为乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇或者乙醇，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和溶剂A的重量体积比为1:2～7g/ml。优选地，步骤b)中，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸与三乙胺的摩尔比1:0.9～1.5；析晶溶剂B为一氯甲烷、二氯甲烷、正己烷、正庚烷、或环己烷，2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸与析晶溶剂的重量体积比为1:15～20g/ml；降温幅度为每分钟1℃～2℃，养晶温度为-5℃～5℃，养晶时间为0.5～3h。优选的，步骤c)中，干燥温度为25-65℃，干燥时间为3～8h。研究表明，在X射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。本专利技术所提供的一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法，其粉末X射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。下面通过对本专利技术提供的一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法的三乙胺盐结晶化合物，进行研究来解释和说明本专利技术技术方案：2、元素分析仪器：VarioELcube元素分析仪；测量元素为C、H、O、S、N；DIOENXDX-500型离本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物，该化合物是2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫基]乙酸(来司尼达)与三乙胺形成的盐。

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的化合物，该化合物是2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸(来司尼达)与三乙胺形成的盐。2.如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物的晶型，其特征在于：其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°和32.48°处显示有特征衍射峰。3.如权利要求2所述的式Ⅰ的化合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。4.如权利要求2或3所述的式Ⅰ的化合物的晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a)将2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸溶于溶剂A，加入活性炭脱色30分钟，过滤，洗涤；b)将上述得到的滤液搅拌控温滴加三乙胺，然后滴加析晶溶剂B使其析晶，继续降温至-5℃～5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；c)抽滤，收集晶体，洗涤，真空干燥，得到结晶化合物。5.根据权利要求4所述的式Ⅰ的化合物的晶型的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志滨，郭军，巩滕文，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37