本发明专利技术涉及一种结晶形式的２－［６－［３（Ｒ）－氨基哌啶－１－基］－３－甲基－２，４－二氧代－１，２，３，４－四氢嘧啶－１－基甲基］苄腈、一种制备所述结晶形式的方法及其在制造药物组合物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种结晶形式的2--3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，一种制备所述结晶形式的方法以及所述结晶形式在制造药物组合物中的用途。
技术介绍
阿洛利停(Alogliptin)或2__3_ 甲基 _2，4_ 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈具有如下所示通式(A)且为目前开发用于治疗 DPP-IV抑制剂对其具有活性的疾病，例如如Jun Feng, ZhiyuanZhang,Michael B. Wallace, Stephen L. Gwaltney 等在 J. Med. Chem. 2007，50，第 2297 页及随后各页或 Drugs of the Future 2008，33，第7页及随后各页所公开用于治疗糖尿病的DPP-IV抑制剂。希望销售形式为2--3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶基甲基]苄腈的苯甲酸盐，即2--3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈苯甲酸盐。rYNH2 ν、； IlO-^ N 、01(A)阿洛利停的制备例如公开于WO 2005/095381和WO 2007/035629中。WO 2007/035372公开了阿洛利停苯甲酸盐的无定形形式和结晶多晶型物。根据WO 2005/095381，由反应混合物得到可推定为2- -3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的TFA盐的灰白色粉末。结晶形式的2--3-甲基_2，4-二氧代_1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈根据所引用的文献尚不可得。多晶现象是与一种分子出现不同晶型相关的现象。相同分子可以存在几种具有不同晶体结构且物理性能如熔点、XRPD光谱和IR光谱发生变化的结晶形式。这些多晶型物因此是共享形成晶体的该化合物分子式的不同固体形式，但它们可能具有不同的有利物理性能，这些性能可能直接影响加工和/或制造药物物质的能力，例如流动性，以及加工和/或制造药物产品的能力，例如流动性，还直接影响药物产品稳定性、溶解性能和生物利用率。根据现有技术，例如WO 2007/035629，2--3-甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈优选在由2-(6_氯-3-甲基_2，4_ 二氧代-3，4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐开始的合成方法之后以加成盐分离，例如以盐酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐分离。所述制备方法通常导致产生通式(B)的二聚副产物，其难以从所需产物中除去权利要求1.结晶形式的2--3"甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。2.根据权利要求1的结晶形式的2--3-甲基_2，4_二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中所述结晶形式为在25°C和90%相对湿度下储存时含有少于1. 6%水的无水形式。3.根据权利要求1或2的结晶形式的2--3-甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中X射线粉末衍射包含2 θ为 10.9° 士0.2°、12. 5° 士0.2°、18. 0° 士0. 2°、19. 0° 士0. 2°、21. 8° 士0. 2° 的峰。4.根据权利要求1-3中任一项的结晶形式的2--3-甲基-2，4- 二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中红外光谱在3358. l+/-2cm\ 2223. 7+/-2cm_\l642. 2+/-2CHT1、1433. 4+/-2cm"\818. 4+/-2cm_1 和 771. 2+/~2cml 处出现峰。5.根据权利要求1-4中任一项的结晶形式的2--3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中所述化合物含有少于1 %的总杂质。6.根据权利要求1-4中任一项的结晶形式的2--3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈，其中所述化合物含有少于0. 5%通式(B)的二聚杂质。7.一种制备结晶的2--3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-ι-基甲基]苄腈的方法，包括如下步骤a)提供2--3-甲基_2，4_二氧代_1，2，3，4_四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在合适的氯代烃中的溶液，其中2--3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈的浓度足够高以允许2--3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈结晶；b)以足够的量和合适的速率加入醚、脂族或芳族烃作为反溶剂，以引起 2--3-甲基-2，4- 二氧代_1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈由步骤a)的溶液结晶；和c)分离结晶形式的2--3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈。8.根据权利要求7的方法，其中所述醚选自对称或不对称C2-C6烷基醚且所述脂族烃选自戊烷或己烷。9.根据权利要求1-6中任一项的结晶形式的2--3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈在制造含有少于0. 通式(B)的二聚杂质的2--3-甲基-2，4- 二氧代_1，2，3，4-四氢嘧啶基甲基]苄腈的酸加成盐中的用途。10.2--3"甲基-2，4- 二氧代_1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈苯甲酸盐，含有少于0. 通式⑶的二聚杂质。全文摘要本专利技术涉及一种结晶形式的2--3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈、一种制备所述结晶形式的方法及其在制造药物组合物中的用途。文档编号C07D401/04GK102264719SQ200980152029 公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月23日专利技术者G·劳斯, J·卢德谢尔, J·威瑟尔 申请人:桑多斯股份公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．结晶形式的２－［６－［３（Ｒ）－氨基哌啶－１－基］－３－甲基－２，４－二氧代－１，２，３，４－四氢嘧啶－１－基甲基］苄腈。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·卢德谢尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：CH
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