包含无定形索非布韦的固体药物组合物制造技术

提供了包含索非布韦、一种或多种可药用赋形剂和任选的至少一种可药用基质化合物的固体药物组合物，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量‑％以无定形形式存在。索非布韦无定形形式在固体药物组合物中是稳定的。

Solid drug composition containing amorphous sofebuvir

A solid pharmaceutical composition comprising sofebuvir, one or more medicinal excipients and at least one optional medicinal matrix compound is provided, in which at least 99% of the weight of sofebuvir contained in the solid pharmaceutical composition exists in an amorphous form. Sofebuvir in amorphous form is stable in solid pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含无定形索非布韦的固体药物组合物本专利技术涉及包含无定形索非布韦(sofosbuvir)的固体药物组合物和制备所述固体药物组合物的方法。而且，本专利技术还涉及所述固体药物组合物用于治疗丙型肝炎的用途。式(I)的索非布韦，其IUPAC名为2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸(S)-异丙基酯，是抑制被丙型肝炎病毒用于复制其RNA的RNA聚合酶的药物。在WO2010/135569A中，索非布韦被描述为是对湿不稳定的化合物。具体而言，发现在40℃和75％相对湿度(RH)的应激条件下索非布韦在数小时后潮解。与其结晶形式相比，无定形索非布韦甚至对湿更不稳定，在高于约50％的相对湿度潮解。在另一方面，当应用于患者时，与其结晶形式相比，据信无定形索非布韦显示出较高的溶解性。在很多其它药物中，WO2013/101550A记载了索非布韦，称为PSI-7977。具体而言，该文献涉及据称可用于对无定形药物物质的固有物理稳定性进行分级的理论评估工具。作为指示物理稳定性的参数，提到了结晶趋势。WO2013/101550A没有给出任何关于药物具体类型的细节，公开了据说是稳定的可以含有1至50％重量的药物的组合物，然而其中，药物含量优选为5至15％重量的范围。WO2013/101550A中没有公开一个实际的实施例涉及已经接受各自的稳定性测试的具体组合物。而且，WO2013/101550A的涉及HCV抑制剂的理论实施例通常教导了非常低的仅10％重量的药物含量。因此，本专利技术的根本问题是提供稳定的包含无定形索非布韦的药物组合物，其中无定形索非布韦是稳定化的。已经出人意料地发现，配制在固体剂型中的无定形索非布韦是稳定的，不需要制备包含索非布韦和基质化合物的固体分散体。已经发现，无定形索非布韦在如下固体药物组合物中是稳定的：其中固体药物组合物由包含无定形索非布韦、至少一种可药用基质化合物和至少一种可药用赋形剂的干混合物制备。固体药物组合物优选通过将所述混合物熔融挤出、更优选热熔融挤出或通过直接将与基质化合物一起或单独的索非布韦、优选单独的索非布韦喷雾干燥为无定形索非布韦和然后将其与至少一种可药用赋形剂混合来制备。还已经发现，无定形索非布韦在如下的固体药物组合物中是稳定的：其中固体药物组合物由包含无定形索非布韦和至少一种可药用赋形剂的混合物制备。当通过喷雾干燥制备无定形索非布韦时，无定形索非布韦的稳定性被进一步改善。因此，有利地，不必要考虑本专利技术的固体药物组合物中的无定形索非布韦的稳定性，因为发现在本专利技术的固体药物组合物中索非布韦的无定形形式是稳定的。有利地，制备固体药物的方法是非常简单的，因为索非布韦、所述至少一种可药用基质化合物(当存在时)和所述一种或多种可药用赋形剂在一锅中混合在一起。有利地，可以控制无定形索非布韦(当在有或无基质化合物的情况下喷雾干燥时)的粒径和粒度分布。有利地，溶剂被完全除去。该方法允许使粒度分布标准化和使得符合美国药典关于残余溶剂的要求。而且，本专利技术的固体药物组合物显示出良好的药物动力学性质和生物利用度。本专利技术涉及包含式(I)索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的固体药物组合物其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。根据本专利技术，优选地，所述至少一种可药用基质化合物包含至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、优选由其组成，其中所述至少一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是共聚维酮。而且，本专利技术涉及制备本专利技术的固体药物组合物的方法，该方法包括：(i)制备包含无定形索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂的混合物，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成；(ii)将从(i)获得的混合物加工成固体药物组合物。而且，本专利技术涉及制备本专利技术的固体药物组合物的方法，该方法包括：(i’)制备索非布韦和所述至少一种可药用基质化合物和至少一种溶剂的混合物；(ii’)将(i’)的混合物进行干燥，优选通过将(i’)的混合物冻干或将(i’)的混合物喷雾干燥，获得干燥的、优选冻干的或喷雾干燥的混合物-1；(iii’)将(ii’)的混合物-1与所述一种或多种可药用赋形剂混合，获得混合物-2；(iv’)将(iii’)的混合物-2加工成固体药物组合物。而且，本专利技术涉及固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成。无定形索非布韦优选在步骤(ii’)中形成。而且，本专利技术涉及制备所述固体药物组合物的方法，该方法包括：(i)制备无定形索非布韦，其中制备优选通过快速干燥、更优选通过喷雾干燥包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液来进行；(ii)将(i)的无定形索非布韦和一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。而且，本专利技术涉及通过或可通过本专利技术的任一种方法获得的固体药物组合物。而且，本专利技术涉及通过或可通过本专利技术的任一种方法获得的片剂。而且，本专利技术涉及用于制备治疗人的丙型肝炎的药剂的固体药物组合物。而且，本专利技术涉及治疗丙型肝炎的方法，该方法包括给需要其的人施用本专利技术的固体药物组合物。固体药物组合物因此，本专利技术涉及固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。优选地，本专利技术的固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％、更优选20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的量的索非布韦，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，本专利技术的固体药物组合物的20至45重量-％或20至45重量-％或30至40重量-％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计。更优选地，固体药物组合物的30重量％由索非布韦组成，基于固体药物组合物的总重量计。优选地，根据本专利技术，固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在。优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.5重量-％、更优选至少99.6重量-％、更优选至少99.7重量-％、更优选至少99.8重量-％、更优选至少99.9重量-％以无定形形式存在。更优选地，固体组合物中所包含的索非布韦的至少99.95重量-％、更优选至少99.99重量-％以无定形形式存在。如本专利技术的上下文中所用的术语“无定形形式”指接受X-射线粉末衍射光谱法不含有任何与索非布韦的结晶形式有关本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.12 EP 16184053.31.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成。2.固体药物组合物，其中固体药物组合物包含式(I)索非布韦、至少一种可药用基质化合物和一种或多种可药用赋形剂，其中固体药物组合物中所包含的索非布韦的至少99重量-％以无定形形式存在，和固体药物组合物的至少99重量-％由索非布韦、所述至少一种基质化合物和所述一种或多种可药用赋形剂组成。3.权利要求1或2的固体药物组合物，其中固体药物组合物是固体分散体。4.权利要求1至3任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物包含15至95重量-％、优选20至70重量-％、优选20至45重量-％的量的索非布韦。5.权利要求1至4任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物包含20至40重量-％、更优选30至40重量-％、更优选30重量-％的索非布韦，基于固体药物组合物的总重量计。6.权利要求2至5任一项的固体药物组合物，其中所述至少一种基质化合物选自亲水性聚合物、基于硅的无机吸收剂及其两种或更多种的组合。7.权利要求6的固体药物组合物，其中所述基于硅的无机吸收剂包括、优选是二氧化硅和硅酸盐中的一种或多种。8.权利要求7的固体药物组合物，其中所述亲水性聚合物包括、优选是如下的一种或多种：多糖，优选纤维素衍生物如羟基烷基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、基于聚乙二醇的共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、壳多糖衍生物、壳聚糖衍生物、多磷酸酯、聚噁唑啉。9.权利要求8的固体药物组合物，其中亲水性聚合物包括、优选是共聚维酮。10.权利要求1至9任一项的固体药物组合物，其中固体药物组合物的至少1.5重量-％更优选10至85重量-％、更优选至30至80重量-％、更优选40至70重量-％、更优选50至60重量-％由所述一种或多种可药用赋形剂组成，基于固体药物组合物的总重量计。11.权利要求1、3至5和10任一项的固体药物组合物，通过或可通过包括如下的方法获得：(i)制备无定形索非布韦；(ii)将(i)的无定形索非布韦与一种或多种可药用赋形剂混合，其中混合物的至少99重量-％由索非布韦和所述一种或多种可药用赋形剂组成；(iii)将从(ii)获得的混合物加工成固体药物组合物。12.权利要求10的固体药物组合物，其中(i)的制备通过将包含索非布韦和一种或多种溶剂的溶液快速干燥、更优选喷雾干燥来进行。13.权利要求2至10任...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·塞米纳拉，A·塔吉尔特，F·施瓦茨，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH