雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物技术

本发明专利技术涉及雷迪帕韦及其衍生物的制备方法以及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物。具体地，本发明专利技术公开了式1化合物的制备方法以及雷迪帕韦的一系列新的制备方法。本发明专利技术的方法简便、高效，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域。具体地，本专利技术设及雷迪帕韦及其衍生物的制备方法 W及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物；更具体地，设及式1化合物的制备方法。
技术介绍
雷迪帕韦（Ledipasvir，LDV，结构如式1-LDV所示）是Gilead开发的丙肝治疗 药物，FDA已授予LDV/SOF(Sofosbuvir)固定剂量组合药物突破性疗法认定，该组合疗法 有望在短至8周的时间里治愈基因型1HCV患者，同时无需注射干扰素或联合利己韦林 (ribavirin)。【主权项】1. 一种式1化合物的制备方法，其特征在于，(la) 所述方法包括步骤： 将式2-1化合物和式3-1化合物进行偶合反应，从而得到式1化合物；3-1 其中， R2定义如下： 当R1为苄氧羰酰基（Cbz)时，R2为苄氧羰酰基（Cbz)、叔丁氧羰酰基（Boc)或（S)-2-甲 氧羰酰氨基-3-甲基-丁酰基（Moc-Val);或 当札为叔丁氧羰酰基（Boc)时，R2为苄氧羰酰基（Cbz)或（S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲 基-丁酰基（Moc-Val);或 当札为（S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酰基（Moc-Val)时，R2为苄氧羰酰基（Cbz) 或（S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酰基（Moc-Val); X、Y定义如下： 当 X 为卤素（Cl、Br 或 I)时，Y 为-B(OR3) (OR4)或-BF3K ;或 当父为3((?3)((?4)或-8￥时，￥为卤素（(：1、81'或1);其中，1? 3、1?4分别独立地为!1、 C1-C6的直链或支链烷基，或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基； 或 (lb) 所述方法包括步骤： (i) 将式2-2化合物进行酰化反应，从而得到式4化合物；以及将式3-2化合物进行酰化反应，从而得到式5化合物；(ii) 将式4化合物与式5化合物进行偶合反应，从而得到式Γ化合物和式1化合物的 混合物；(iii)将式Γ化合物和式1化合物的混合物进行氢化还原反应或水解反应，从而得到 式1化合物； 上述各式中， X、Y定义如下： 当 X 为卤素（Cl、Br 或 I)时，Y 为-B(OR3) (OR4)或-BF3K ;或 当父为3((?3)((?4)或-8￥时，￥为卤素（(：1、81'或1);其中，1? 3、1?4分别独立地为!1、 C1-C6的直链或支链烷基，或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基；RjPR 6各自独立地为苄氧羰酰基（Cbz)、叔丁氧羰酰基（Boc)或（S)-2-甲氧羰酰氨 基-3-甲基-丁酰基（Moc-Val); &和R8各自独立地为C1-C5的酰基、Cbz、Boc或 其中，馬为苯环上任意位 J 置（可以在邻、间、对位上）的取代基，所述取代基为C1-C4烷基或卤素。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具有选自下组的一个或多个特征： 所述的偶合反应在惰性溶剂（如THF、2-甲基THF、二氧六环、醚（C 1-C4OC1-C4)X1-CJi 或酯（C1-C4COOC1-C4))中进行； 所述的偶合反应在 Pd(O)或 Pd(II)催化剂（如 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3) 2、Pd(OAc)2、 PdCl2 (P(t-Bu)2Ph)2、Pd (dppf)2Cl2或其二氯甲烷络合物）存在下进行； 所述的氢化反应在Pt、Pd或Ni催化剂存在下进行； 所述的水解反应在质子酸和/或路易斯酸存在下进行。3. 式I-LDV化合物的制备方法，其特征在于，(3a)所述方法包括步骤： (i)将式1化合物进行氢化还原反应或水解反应，从而得到式6化合物其中，RjPR2均为Cbz ; (ii)将式6化合物与（S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应，从而制得式 I-LDV化合物； 或 (3b)所述方法包括步骤： (i) 将式1化合物进行氢化还原反应或水解反应，从而得到式7化合物； 其中，当化合物1中，&为Cbz和R 2为Boc时；化合物7中，R 1Q为H，R n为Boc或H ;或 当化合物1中，&为Boc和R 2为Cbz时；化合物7中，R 1Q为Boc或H，R n为H ; (ii) 将式7化合物进行水解反应，从而得到式6化合物；(iii) 将式6化合物与（S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应，从而得到式 I-LDV化合物； 或 (3c)所述方法包括步骤： (i)将式1化合物进行氢化还原反应或水解反应，从而得到式8化合物；其中，&为 Cbz 或 Boc ;1?2为 Moc-Val ; (ii)将式8化合物与（S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应，从而制得式 I-LDV化合物； 或 (3d)所述方法包括步骤： (i) 将式1化合物进行氢化还原反应或水解反应，从而得到式9化合物；其中，R1SMoc-Val $2为 Cbz。 (ii) 将式9化合物与（S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应，从而得到式 I-LDV化合物。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法具有选自下组的一个或多个特征： 所述的氢化反应在Pt、Pd或Ni催化剂存在下进行； 所述的水解反应在质子酸和/或路易斯酸存在下进行。5. 式I-LDV化合物的制备方法，其特征在于，(5a)所述方法包括步骤： (i)将式10化合物和式11化合物进行反应，从而得到式12化合物；(ii) 将式12化合物与铵盐进行环合反应，从而得到式13化合物；(iii) 将式13化合物与式14化合物进行偶合反应，从而得到式I-LDV化合物；其中， 当 X为卤素（Cl、Br 或 I)时，Y为-B (OR3) (OR4)或-BF3K;或当 X为-B (OR3) (OR4)或-BF3K 时，Y为卤素（Cl、Br或I);其中，馬、1?4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基，或者二 者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基； Z为卤素（氯、溴或碘）； 或 (5b)所述方法包括步骤： (i) 将式10化合物和式11化合物进行反应，从而得到式12化合物；(ii) 将式12化合物与铵盐进行环合反应，从而得到式13化合物；(iii) 将式13化合物进行酰化反应，从而制得式15化合物；以及将式14化合物进行酰化反应，从而制得式16化合物；(iv)将式15化合物与式16化合物进行偶合反应，从而得到式Γ -LDV化合物和I-LDV 的混合物；(V)将式Γ-LDV化合物和I-LDV混合物经氢化还原反应或水解反应，从而得到式 I-LDV化合物； 其中， 当 X为卤素（Cl、Br 或 I)时，Y为-B (OR3) (OR4)或-BF3K;或当 X为-B (OR3) (OR4)或-BF3K 时，Y为卤素（Cl、Br或I);其中，馬、1?4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基，或者二 者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基； O &和R8各自独立地为C1-C5的酰基、Cbz、Boc或其中，馬为苯环上任意位 J 置（可以在邻、间、对位上）的取代基，所述取代基为C1-C4烷基或卤素。6. 如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1化合物的制备方法，其特征在于，(1a)所述方法包括步骤：将式2‑1化合物和式3‑1化合物进行偶合反应，从而得到式1化合物；其中，R1、R2定义如下：当R1为苄氧羰酰基(Cbz)时，R2为苄氧羰酰基(Cbz)、叔丁氧羰酰基(Boc)或(S)‑2‑甲氧羰酰氨基‑3‑甲基‑丁酰基(Moc‑Val)；或当R1为叔丁氧羰酰基(Boc)时，R2为苄氧羰酰基(Cbz)或(S)‑2‑甲氧羰酰氨基‑3‑甲基‑丁酰基(Moc‑Val)；或当R1为(S)‑2‑甲氧羰酰氨基‑3‑甲基‑丁酰基(Moc‑Val)时，R2为苄氧羰酰基(Cbz)或(S)‑2‑甲氧羰酰氨基‑3‑甲基‑丁酰基(Moc‑Val)；X、Y定义如下：当X为卤素(Cl、Br或I)时，Y为‑B(OR3)(OR4)或‑BF3K；或当X为‑B(OR3)(OR4)或‑BF3K时，Y为卤素(Cl、Br或I)；其中，R3、R4分别独立地为H、C1‑C6的直链或支链烷基，或者二者共同构成C2‑C8的直链或支链亚烷基；或(1b)所述方法包括步骤：(i)将式2‑2化合物进行酰化反应，从而得到式4化合物；以及将式3‑2化合物进行酰化反应，从而得到式5化合物；(ii)将式4化合物与式5化合物进行偶合反应，从而得到式1’化合物和式1化合物的混合物；(iii)将式1’化合物和式1化合物的混合物进行氢化还原反应或水解反应，从而得到式1化合物；上述各式中，X、Y定义如下：当X为卤素(Cl、Br或I)时，Y为‑B(OR3)(OR4)或‑BF3K；或当X为‑B(OR3)(OR4)或‑BF3K时，Y为卤素(Cl、Br或I)；其中，R3、R4分别独立地为H、C1‑C6的直链或支链烷基，或者二者共同构成C2‑C8的直链或支链亚烷基；R5和R6各自独立地为苄氧羰酰基(Cbz)、叔丁氧羰酰基(Boc)或(S)‑2‑甲氧羰酰氨基‑3‑甲基‑丁酰基(Moc‑Val)；R7和R8各自独立地为C1‑C5的酰基、Cbz、Boc或其中，R9为苯环上任意位置(可以在邻、间、对位上)的取代基，所述取代基为C1‑C4烷基或卤素。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄成军，富刚，傅绍军，魏哲文，李巍，张锡璇，
申请(专利权)人：上海众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31