具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术的技术方案要点为：具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物，是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮                                               为原料制备而成的，其结构通式如下：。本发明专利技术还公开了该具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物的制备方法及其抗癌活性。本发明专利技术的制备方法原料价廉易得，操作简单，制备的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物具有较好的生物活性，在制备抗癌药物化合物中具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于具有抗癌活性的新化合物合成
，具体涉及一种具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
双吲哚马来酰亚胺化合物是以Staurosporine为先导物，设计的一类活性优良的生物碱。双吲哚马来酰亚胺自身Arcyriarubin具有一定的PKC抑制活性(IC500.55μM±0.17μM)，其作用机制主要有两种：研究较多的是通过与PKC的ATP位点竞争性结合而直接抑制PKC活性，另外一种机制是诱导细胞程序性死亡。该类化合物的研究兴趣集中在PKC抑制剂的开发上，其活性涉及面广泛。DavisP.D.课题组基于其对系列化合物的研究认为，酰亚胺环上的双羰基被还原则活性降低，NH被取代或双键被还原则活性消失。而对吲哚N上修饰以烷基或适当长度的烷基链则会增强其PKC活性及选择性。BranaMF.对酰亚胺环上的NH作用提出了不同的意见，认为它起码不是抑制血管内皮细胞增殖的活性必需基团。对双吲哚马来酰亚胺的修饰取得了丰硕的成果，有多个双吲哚马来酰亚胺类化合物已作为靶向抗肿瘤药物进入临床研究。其中，Ruboxistaurin(见下式a)是一种对PKC-β具有高选择性的双吲哚马来酰亚胺化合物，结构中由N-N’桥环接连双吲哚，该化合物在美国已完成III期临床研究。FaulMM.于2003年曾报道，N-氮杂环取代的双吲哚马来酰亚胺系列，此类化合物中具有较大取代基的，对PKC-β亚型选择性更高，Enzastaurin(见下式b)现已进入Ill期临床研究。2007年，Nakazono等研究了一类双吲哚马来酰亚胺衍生物荧光和化学发光性能，其荧光发射波长大，颜色明亮，斯托克斯位移大，化学发光强度大时间持久。实验及理论计算得出结论:在大的共轭结构中，马来酐2,3-位的C＝C双键对化合物的光谱性质有较大影响，对以双吲哚为骨架的新型探针和化学传感器的发展有一定的指导意义(见下式)。2009年，ChowTJ.等研究了在二氯甲烷中有F-,Cl-,Br-,I-,ClO4-,H2PO4-,HSO4-,NO3-,CN-和AcO-离子存在时的双吲哚马来酰亚胺衍生物的荧光性能。发现当F-和H2PO4-存在时，溶液在605nm波长处发生荧光猝灭。通过计算机模拟，认为吲哚咔唑利用两个N-H键通过氢键作用与阴离子络合，形成了1:1络合物(见下式)。本专利利用药物合成的活性片段拼接的原理合成了一类新型的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物，进一步来筛选其生物活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物及其制备方法和应用，是利用活性片段拼接的原理合成了一类新化合物，并对其生物活性进行初步分析，结果显示该类新化合物具一定的抗癌活性，能够用于制备潜在的抗癌药物。本专利技术为实现上述目的采用如下技术方案，具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物，其特征在于是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮为原料制备而成的，其结构通式如下：其中R为本专利技术所述的具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于具体合成步骤为：在反应容器中先加入1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮和异丙醇，然后加入取代异硫氰酸酯类化合物，于回流条件下反应，TLC跟踪，反应结束后，放置至室温，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物，其中1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮与取代异硫氰酸酯类化合物的摩尔比为1:1，具体反应方程式为：其中取代异硫氰酸酯类化合物为以下所列结构中的一种：进一步优选，所述的1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮是由以下方法制备而成的：(1)2,3-二氯马来酐的合成在反应容器中加入马来酐，冰浴条件下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴加热回流，减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐；(2)2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，溶液暗褐色，降至室温后加水，以乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，减压蒸去溶剂，得褐色粗品，柱层析分离得到白色片状固体2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺；(3)2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成a溴乙烷格氏试剂的制备，N2保护下，向反应容器中加入镁条和无水乙醚，并滴加溴乙烷，微热引发反应后剧烈搅拌，滴加溴乙烷使溶剂保持微沸状态，滴加完毕补加无水乙醚，回流使反应充分，得烟灰色溴乙烷格氏试剂，b吲哚格氏试剂的制备及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的制备，先向反应容器中加入四氢呋喃、吲哚和溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液，溶液变黑色，40℃反应，然后加入2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的甲苯溶液，滴加完毕，溶液红黑色，回流条件下反应完全，降至室温，加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺；(4)2,3-二(3-吲哚)马来酸酐的的合成在反应容器中加入2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺和质量浓度为10％的KOH溶液，回流条件下磁力搅拌反应，TLC监测至反应完全，降至室温，用摩尔浓度为2mol/L的盐酸猝灭反应，出现红色沉淀，至溶液中性，室温下搅拌，用乙酸乙酯萃取，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到红色固体2,3-二(3-吲哚)马来酸酐；(5)1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮的合成在反应容器中加入2,3-二(3-吲哚)马来酸酐和四氢呋喃，滴加水合肼，溶液由浑浊变清澈，加热至回流条件下反应，TLC监测至反应完全，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮。本专利技术所述的抗癌药物组合物，其特征在于包括3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物或和其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本专利技术的制备方法原料价廉易得，操作简单，制备的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物具有较好的生物活性，在制备抗癌药物化合物中具有较好的应用前景。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例(本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗癌活性的3,4‑二（3‑吲哚）‑2,5‑二酮‑1‑吡咯亚胺硫脲类化合物，其特征在于是以取代异硫氰酸酯类化合物R‑NCS和1‑氨基‑3,4‑二(3‑吲哚)‑3‑吡咯啉‑2,5‑二酮为原料制备而成的，其结构通式如下：，其中R为、、、、、、、、、、、、、、、或。

【技术特征摘要】
1.具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物，其特征在于是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮为原料制备而成的，其结构通式如下：，其中R为、、、、、、、、、、、、、、、或。2.一种权利要求1所述的具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于具体合成步骤为：在反应容器中先加入1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮和异丙醇，然后加入取代异硫氰酸酯类化合物，于回流条件下反应，TLC跟踪，反应结束后，放置至室温，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物，其中1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮与取代异硫氰酸酯类化合物的摩尔比为1:1，反应方程式为：，其中取代异硫氰酸酯类化合物为以下所列结构中的一种：、、、、、、、、、、、、、、、或。3.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于所述的1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮是由以下方法制备而成的：（1）2,3-二氯马来酐的合成在反应容器中加入马来酐，冰浴条件下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴加热回流，减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐；（2）2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，溶液暗褐色，降至室温后加水，以乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，减压蒸去溶剂，得褐...

【专利技术属性】
技术研发人员：时蕾，张伶俐，时霞，张贵生，刘统信，张志国，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41