本发明专利技术涉及尤其是用于治疗的由吲哚衍生的化合物，其特征在于，所述化合物选自：i）式（I）的化合物；以及ii）所述式（I）化合物的药学上可接受的盐；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和Cy如权利要求1中所定义。本发明专利技术适用于治疗神经退行性疾病、尤其是帕金森病的药学领域。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吲哚化合物、优选吲哚苯甲酸型衍生物，同时涉及其制备方法和其作为药用产品(特別是用于治疗和/或预防涉及NURR-I核受体的疾病)活性成分的用途。 具体而言，本专利技术涉及这些化合物在制造用于治疗和/或预防神经退行性疾病、特別是帕金森病的药物产品(medicinal products)方面的用途。
技术介绍
神经退行性疾病被定义为以神经系统进行性功能障碍为特征的疾病。这些疾病通常与患病的中枢神经系统或外周神经系统的结构萎縮有关。其中，神经退行性疾病包括下述疾病例如阿尔茨海默病、克雅病、亨廷顿病、帕金森病、溶酶体病、进行性核上性麻痹、多发性硬化症和肌萎縮性侧索硬化症。在这些神经退行性疾病中，帕金森病是ー种在世界范围内影响到约四百万人的病症。尽管帕金森病影响任何年龄的人，但在老年人中更加普遍 (超过65岁的人群中有21受这ー疾病的影响)。帕金森病的特征为黑质的多巴胺能神经元发生退行性变。这类神经元合成多巴胺并将其用作神经递质。已经确定在多巴胺不足和神经紊乱之间存在着联系。多巴胺在随意运动 (voluntary movements)的控制、认知功能和与情绪相关的行为发展中起到关键作用。治疗帕金森病的现有治疗策略基于通过给予代谢前体(如L-D0PA)来弥补多巴胺不足，从而减轻症状。目前这ー病理频率的増加使得有必要开发出在神经元的分化和存活中发挥有利作用的新的治疗剂。这些开发过程导向至能够对激活核受体的化合物进行识別，所述核受体与帕金森病的发病机理有关。在脑中强烈表达的转录因子NURR-I是孤儿核受体超家族的成员，被认为在中脑的多巴胺能神经元的发育和維持中具有关键作用(Zetterstrom, Solomin等，1997， Science. 1997Apr 11 ；276 (5310) :248_50)。NURR-I核受体通过调节多巴胺能神经元(DA)的特异性基因，參与多巴胺能表型的維持。它还通过保护DA神经元免于有毒物质侵害，从而促进了 DA神经元的存活。因此， NURR-I核受体作为多巴胺能神经元的特异性转录因子，可通过调节帕金森病中的多巴胺能神经传递来调控NURR-I核受体的活性。这ー受体以单体、同ニ聚体或与RXR (维甲类X受体)的异ニ聚体形式结合至DNA， 核受体！《R是核受体家族其他许多成员的异聚体伴侶(heteropartner)。R)(R參与很多生理过程，如脂类和葡萄糖代谢、发育和分化。因此，NURR-I与RXR的α亚型和Υ亚型发生相互作用。RXRa普遍表达，而RXRY的表达主要集中在脑部、特別是在纹状体、下丘脑和脑垂体中。所形成的NURR-1/RXRa复合物和NURR-I/RXR γ复合物能够响应RXR配体而对转录作用进行调控。因此，RXR对NURR-I转录激活的潜能进行正向的调控。因此，对能够诱导NURR-1/RXR α复合物和NURR-1/RXR γ复合物的活性的化合物进行鉴定应当为治疗帕金森病提供新的途径。由文件WO 2003/015780中已知用于治疗帕金森病的杂环活性化合物。此外，文件WO 2004/072050、FR 2903105、FR 2903106 和 FR 2903107 描述了作为 NURR-I受体激活剂的化合物，而在文件WO 2005/047268中描述了对NGFI-B家族(NURR-I 是该家族的成员)受体活性进行调节的杂环化合物的用途。此外，现有技术中已描述了多种吲哚化合物。因此-文件WO00/46196和WO 99/07678公开了作为吲哚_2_羧酸衍生物的化合物，具有抗炎活性；-文件WO98/41092描述了抗疼痛活性的吲哚_2_甲酰胺衍生物；-文件WO2005/056522描述了吲哚衍生物，所述吲哚衍生物发现可用作治疗某些心血管系统疾病的药物产品的活性成分。最后，由文献Journal of Organic Chemistry，vol. 54，No. 14，1989，第3264-3269 贞；Journal of Organic Chemistry, American Chemical Society, Easton. , vol.51, 1992 年 10 月 23 日，第 5891-5899 页 Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35，No. 26， 1992,^14854-4857] ；Journal of Chemical Society,Perkin Transactions 1,Chemical Society, No. 12,1991 年 1 月 1 日，第 3165-3172 页 Journal of Organic Chemistry, American Chemical Society, Easton.，vol.50，No. 26，1985 年 12 月 27 日，第 545ト5457 贞；EP 1 086 950 ；Heterocycles, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam, NL, vol. 34，No. 8，1996年4月27日，第1613-1621页和WO 2001082909中已知下述化合物-2- 羰基]-3-吡啶羧酸；-2- 羰基]-3-吡啶羧酸； -2- 羰基]-3-吡啶羧酸；-4- 羰基]-3-吡啶羧酸；-3- 羰基]-4-吡啶羧酸；-4- 羰基]-3-吡啶羧酸；-2- 羰基]-苯甲酸；-3- 羰基]-4-吡啶-羧酸；-4-乙基]-3-吡啶羧酸；-4-乙基]-3-吡啶羧酸； -4- 羰基]-3-吡啶羧酸甲酯； -5-甲基]-2-呋喃羧酸乙酷；-5- 甲基]-2-呋喃羧酸乙酯； -4- 羰基]-3-吡啶羧酸； -4- 羰基]-苄腈。在所有这些文件中，所述化合物均作为合成中间体存在。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术涉及由吲哚衍生的化合物，所述化合物为NURR-1/RXRa和 NURR-1/RXRy的激动剂，将其用作药物产品能够抑制帕金森病中观察到的神经元退行性变，所述化合物选自i)式(I)的化合物权利要求1.用作治疗活性物质的化合物，其特征在于，所述化合物选自 i)式(I)的化合物2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，在上述式(I)中 Cy表示如下基团fl I其中A表示氮原子或用氢原子单取代的碳原子；或具有5个环成员且具有1 ？个或2个杂原子的杂芳基；Rl和R2相互独立地各自表示氢原子、卤素原子、任选全部或部分卤代的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有4-6个原子的杂环基团或OCF3基团；R3和R4相互独立地各自表示氢原子、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷基、羟基或具有 1-4个碳原子的烷氧基；R5和R6相互独立地各自表示氢原子、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷基、羟基； 或者R5和R6连同其所结合的碳原子形成乙烯基团或羰基基团； R7表示-COOR基团、羧酸的生物电子等排基团或-CN基团； R8表示_具有1-6个碳原子的烷基；-芳基、杂芳基、环基或杂环基，上述基团未被取代或被1个、2个或3个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子；任选全部或部分卤代、或者任选羟基化的具有1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：热罗姆·阿莫德吕托，贝纳塞·布比亚，玛丽亚·约翰娜·彼得罗内拉·范·东恩，法布里斯·吉列尔，奥利维尔·普帕迪内奥利维亚，
申请(专利权)人：实验室富尼耶公司，
类型：发明
国别省市：
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