取代的吲哚制造技术

本文公开的是式（Ⅰ）的取代的吲哚、其制备方法、其药物组合物和它们的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开的是新的取代的吲哚、其制备方法和药物组合物。还公开了 它们用于治疗、预防或改善头痛、运动失调、抑郁和焦虑和/或通过调控 5-羟色胺1B和/或1D受体而改善的任何其他疾病、病症或病状的方法。
技术介绍
据称，舒马曲坦(Imitrex⑧，其在美国专利第4,816,470号(于1989年3 月28日授权)、第5,037,845号(于1991年8月6日授权)、第5,863,559号 (于1999年1月26日授权)、第6，020，001号(于2000年2月1日授权)和第 6,368,627号(2002年4月9日授权)中公开)通过激动5-羟色胺1B(5-HT1B) 和5-羟色胺lD(5-HTiD)受体而减轻偏头痛的急性症状和病因(cause)。这种 受体调控引起中枢神经系统、特别是硬膜和基底动脉的脉管系统的短暂血 管收縮。常见的这类治疗剂通常被称为"曲坦类(triptans)"且包括佐米曲坦、 利扎曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦(frovatriptan)、阿莫曲坦(在美国专利第 5,565,447号(于1996年10月15日授权)中公开)、阿维曲坦(avitriptan) (III 期)和依立曲坦以及第一个曲坦类药(first-in-class)舒马曲坦。17已经广泛综述了这种药物的优点和缺点。这些缺点中的一些可追溯到代谢相关的现象。舒马曲坦通过氧化降解和共轭降解(conjugative degmdation)在体内转化成多种代谢产物。N，N-二甲基氨基乙基的氧化代谢产生惰性的初级代谢产物即取代的吲哚乙酸。这种氧化转化(或类似变体) 在这类药物中是常见的。此外，因为舒马曲坦主要被单胺氧化酶A(MAOA)--种负责内源性神经递质和数种中枢作用性药物的转化的酶代谢，所以多重用药(polypharmacy)必然是复杂的，且具有不良事件的可能。这种现 象增加了对多重用药响应的病人间差异。这类药物的其他成员也可通过本 文所公开的方法以达到治疗性益处的方式经MAO和P450 (CYP)代谢。一 些具体药物及其生物氧化剂是阿莫曲坦(MAOA、 CYP3A4、 CYP2D6)、 依立曲坦(CYP3A4)、夫罗曲坦(CYP1A2)、那拉曲坦(至今未确认的CYP、 MAOA)、利扎曲坦(MAOA)和佐米曲坦(CYPlA2、 MAOA)。本专利技术的各方面并不限于特定的合成方法、特定的药物载体或限于具 体药物制剂或施用方案，当然因此可改变。本文所用的术语是仅用来描述 具体的实施方案，并不旨在限制。在本专利技术的某些实施方案中，化合物具有结构式I或其药学上可接受 的盐、溶剂合物或前体药物，<formula>formula see original document page 18</formula>(I)其中-R3选自以下组中Rs选自以下组中:<table>table see original document page 19</column></row><table>R67、 R68、 R69、 117。和1171中至少一个是氘；且条件是具有结构式I的化合物不能是<formula>formula see original document page 20</formula>本文所公开的某些化合物可具有有用的5-HT,b和/或5-HT,o受体调控 活性，且可用来治疗或预防5-HT,b禾Q/或5-HT^受体起活性作用的疾病或 病状。因此，在广泛的方面中，某些实施方案还提供了包含一种或多种本 文所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用 所述化合物和组合物的方法。某些实施方案提供了用于调节5-HTm和域 5-HT,d受体的方法。其他实施方案提供了用于治疗有这种治疗需要的患者 中的5-HT,b禾B/或5-HTm受体介导的病症的方法，所述方法包括对所述患 者施用治疗有效量的根据本专利技术的化合物或组合物。还提供了本文所公开 的某些化合物在制备用于治疗通过调控5-HTm和域5-HT,d受体而改善的 疾病或病状的药物中的应用。在进一步的实施方案中，具有结构式I的化合物是基本上单一对映体、 约90%或更多重量的(-)-对映体和约10%或更少重量的(+)-对映体的混合 物、约90°/。或更多重量的(+)-对映体和约10%或更少重量的(-)-对映体的混 合物、基本上个体非对映体、约90%或更多重量的个体非对映体和约10% 或更少重量的任何其他非对映体的混合物、或约90%或更多重量的个体非 对映体和约10%或更少重量的任何其他非对映体的混合物。RR:,^14u在更进一步的实施方案中，R3是^ ;且Rs选自以下组中20在某些实施方案中，本专利技术的化合物具有结构式II或其药学上可接受 的盐、溶剂合物或前体药物，Rl、 R2、 R4、 R6、 R7、 R8、 R" R*2、 ^43、 ^44、 Rt5、 ^46、 ^47、 ^48、R49、 R50、 R51、 R52、 R53、 R54、 R55、 1156和仗57独立地选自由氢和氘组成的 组；且R10、 Ru、 R12、 R13、 R14、 R15、 R,6和Rn每个都是氘，Ru)和Rn每个 都是氢且Ru、 R13、 R14、 R15、 Ri6和Rn每个都是氘，或Ru)和Ru每个都 是氘且Ru、 R13、 R14、 R15、 R,6和Rn每个都是氢。在进一步的实施方案中，具有结构式II的化合物是基本上单一对映体、 约90%或更多重量的(-)-对映体和约10%或更少重量的(+)-对映体的混合 物、约90%或更多重量的(+)-对映体和约10%或更少重量的(-)-对映体的混合物、基本上个体非对映体、约90%或更多重量的个体非对映体和约10% 或更少重量的任何其他非对映体的混合物、或约90%或更多重量的个体非 对映体和约10%或更少重量的任何其他非对映体的混合物。在进一步的实施方案中，Ru)、 Ru、 R12、 R13、 R14、 R15、 R,6和Rn每 个都具有至少50%的氘富集，Ru)和Rn每个都是氢且R,2、 R13、 R"、 R15、 R16和Rn每个都具有至少50%的氘富集，或R1()和R 每个都具有至少50% 的氘富集且Ru、 R13、 R14、 R15、 Rw和Rn每个都是氢。在更进一步的实施方案中，R!、 R2、 R4、 R6、 R7、 R42、 R43、 R44、 R45、 Rj6、 R47、 R48、 R49、 R50、 R51、 R52、 R53、 R54、 R55、 R56禾卩R57是氢。在更进一步的实施方案中，R10、 Rh、 R12、 R13、 R14、 Ris、 R^禾BRn 每个都具有至少50%的氘富集，Ru)和Ru每个都是氢且R12、 R13、 R14、 R15、 1116和1117每个都具有至少50%的氘富集，或R,o和R,每个都具有至 少50%的氘富集且R12、 R13、 R14、 R15、 R,6和Rn每个都是氢。在本专利技术的某些实施方案中，化合物具有选自以下组中的结构式或其 药学上可接受的盐、溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构式Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↓［３］选自以下组中：　＊＊＊　Ｒ↓［５］选自以下组中：　＊＊＊　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓ ［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］、Ｒ↓［１８］、Ｒ↓［１９］、Ｒ↓［２０］、Ｒ↓［２１］、Ｒ↓［２２］、Ｒ↓［２３］、Ｒ↓［２４］、Ｒ↓［２５］、Ｒ↓［２６］、Ｒ↓［２７］、Ｒ↓［２８］、Ｒ↓［２９］、Ｒ↓［３０］、Ｒ↓［３１］、Ｒ↓［３２］、Ｒ↓［３３］、Ｒ↓［３４］、Ｒ↓［３５］、Ｒ↓［３６］、Ｒ↓［３７］、Ｒ↓［３８］、Ｒ↓［３９］、Ｒ↓［４０］、Ｒ↓［４１］、Ｒ↓［４２］、Ｒ↓［４３］、Ｒ↓［４４］、Ｒ↓［４５］、Ｒ↓［４６］、Ｒ↓［４７］、Ｒ↓［４８］、Ｒ↓［４９］、Ｒ↓［５０］、Ｒ↓［５１］、Ｒ↓［５２］、Ｒ↓［５３］、Ｒ↓［５４］、Ｒ↓［５５］、Ｒ↓［５６］、Ｒ↓［５７］、Ｒ↓［５８］、Ｒ↓［５９］、Ｒ↓［６０］、Ｒ↓［６１］、Ｒ↓［６２］、Ｒ↓［６３］、Ｒ↓［６４］、Ｒ↓［６５］、Ｒ↓［６６］、Ｒ↓［６７］、Ｒ↓［６８］、Ｒ↓［６９］、Ｒ↓［７０］和Ｒ↓［７１］独立地选自由氢和氘组成的组；　条件是Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、 Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］、Ｒ↓［１８］、Ｒ↓［１９］、Ｒ↓［２０］、Ｒ↓［２１］、Ｒ↓［２２］、Ｒ↓［２３］、Ｒ↓［２４］、Ｒ↓［２５］、Ｒ↓［２６］、Ｒ↓［２７］、Ｒ↓［２８］、Ｒ↓［２９］、Ｒ↓［３０］、Ｒ↓［３１］、Ｒ↓［３２］、Ｒ↓［３３］、Ｒ↓［３４］、Ｒ↓［３５、Ｒ↓［３６］、Ｒ↓［３７］、Ｒ↓［３８］、Ｒ↓［３９］、Ｒ↓［４０］、Ｒ↓［４１］、Ｒ↓［４２］、Ｒ↓［４３］、Ｒ↓［４４］、Ｒ↓［４５］、Ｒ↓［４６］、Ｒ↓［４７］、Ｒ↓［４８］、Ｒ↓［４９］、Ｒ↓［５０］、Ｒ↓［５１］、Ｒ↓［５２］、Ｒ↓［５３］、Ｒ↓［５４］、Ｒ↓［５５］、Ｒ↓［５６］、Ｒ↓［５７、Ｒ↓［５８、Ｒ↓［５９］、Ｒ↓［６０］、Ｒ↓［６１］、Ｒ↓［６２］、Ｒ↓［６３］、Ｒ↓［６４］、Ｒ↓［６５］、Ｒ↓［６６］、Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TG甘特，S萨沙，
申请(专利权)人：奥斯拜客斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]