化合物、及其药物组合物及治疗方法技术

本发明专利技术涉及一种化合物，所述化合物是结晶d6

【技术实现步骤摘要】
化合物、及其药物组合物及治疗方法
[0001]本申请是向中国国家知识产权局提交的申请日为2013年09月18日，国际申请号PCT/US2013/060387，国家申请号为201380048560.8，专利技术名称为
″
2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学
″
的申请的分案申请(专利技术名称为
″
D6
‑
四苯喹嗪固体口服剂型、化合物、及其药物组合物、制备及治疗方法
″
申请号为202010328818.1)的分案申请。
[0002]本申请要求2012年9月18日提交的美国临时申请第61/702,586号的优先权权益，所述申请的公开内容以引用方式并入本文，如同将其全部内容写入本文。
[0003]本文公开了包含苯并喹啉化合物的新型药物组合物、抑制受试者体内囊泡单胺转运体2(VMAT2)活性的方法以及用于治疗慢性运动机能亢进性运动障碍的方法。
[0004]四苯喹嗪((+/
‑
)
‑
顺式
‑
四苯喹嗪，Ro 1
‑
9569)是(3R，11bR)
‑
1，3，4，6，7，11b
‑
六氢
‑
9，10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2H
‑
苯并[a]喹嗪
‑2‑
酮和(3S，11bS)
‑
1，3，4，6，7，11b
‑
六氢
‑
9，10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2H
‑
苯并[a]喹嗪
‑2‑
酮的外消旋混合物。四苯喹嗪是囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂。四苯喹嗪通常开处方用于治疗与亨廷顿病(Huntington
′
s disease)相关联的舞蹈病(Savani等，Neurology 2007，68(10)，797；和Kenney等，Expert Review of Neurotherapeutics 2006，6(1)，7
‑
17)。
[0005][0006](3S，11bS)
‑
1，3，4，6，7，11b
‑
六氢
‑
9，10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2H
‑
苯并[a]喹嗪
‑2‑
酮
[0007][0008](3R，11bR)
‑
1，3，4，6，7，11b
‑
六氢
‑
9，10
‑
二甲氧基
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2H
‑
苯并[a]喹嗪
‑2‑
酮
[0009]d6‑
四苯喹嗪((+/
‑
)
‑
顺式
‑
d6‑
四苯喹嗪)是(3R，11bR)
‑
1，3，4，6，7，11b
‑
六氢
‑
9，10
‑
二(甲氧基
‑
d3)
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2H
‑
苯并[a]喹嗪
‑2‑
酮和(3S，11bS)
‑
1，3，4，6，7，11b
‑
六氢
‑
9，10
‑
＝(甲氧基
‑
d3)
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2H
‑
苯并[a]喹嗪
‑2‑
酮的外消旋混合物。d6‑
四苯喹嗪是四苯喹嗪的选择性地氘取代的、稳定的、非放射性同位素形式，其中已用氘原子置换两个O连接的甲基基团上的六个氢原子(即，为
‑
OCD3而非
‑
OCH3部分)。
[0010][0011](3S，11bS)
‑
1，3，4，6，7，11b
‑
六氢
‑
9，10
‑
二(甲氧基
‑
d3)
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2H
‑
苯并[a]喹嗪
‑2‑
酮
[0012][0013](3R，11bR)
‑
1，3，4，6，7，11b
‑
六氢
‑
9，10
‑
二(甲氧基
‑
d3)
‑3‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2H
‑
苯并[a]喹嗪
‑2‑
酮
[0014]四苯喹嗪和它的主要代谢物α
‑
二氢四苯喹嗪(α
‑
HTBZ)和β
‑
二氢四苯喹嗪(β
‑
HTBZ)是VMAT2的选择性和强效的抑制剂。Scherman等，Mol.Pharmacol.1988，33(1)：72
‑
7。在人体中，四苯喹嗪通过羰基还原酶到α
‑
HTBZ和β
‑
HTBZ的大量肝脏代谢导致四苯喹嗪的血浆浓度非常低且经常低于检测极限。因此，认为在患者体内是α
‑
HTBZ和β
‑
HTBZ赋予口服施用的四苯喹嗪的药理学活性和治疗活性。在人血浆中，α
‑
HTBZ和β
‑
HTBZ分别具有7小时和5小时的半衰期(美国处方信息(US Prescribing Information))。阿尔法(α)
‑
HTBZ和β
‑
HTBZ各自代谢为单
‑
O
‑
脱甲基代谢物对(9
‑
O
‑
脱甲基
‑
HTBZ和10
‑
O
‑
脱甲基
‑
HTBZ)，所述代谢物对进而通过磺化和/或葡萄糖醛酸化来缀合以用于排泄。衍生自β
‑
HTBZ的9
‑
O
‑
脱甲基
‑
β
‑
HTBZ代谢物也是主要循环代谢物。CYP2D6主要负责人体内α
‑
HTBZ和β
‑
HTBZ的O
‑
脱甲基化。
[0015]已经设计本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，所述化合物是结晶d6‑
四苯喹嗪型体I，所述结晶d6‑
四苯喹嗪型体I具有在每个氘位置具有不少于约1％的氘富集，并且具有一种X
‑
射线衍射图，所述X
‑
射线衍射图包括就2θ
±
0.2而言处于6.5、12.2、14.4、22.4和23.4的峰；或其药学上可接受的盐或水合物。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有X
‑
射线衍射图包括就2θ
±
0.2而言处于6.5、10.8、12.2、13.0、14.4、17.1、18.0、21.4、22.4和23.4的峰。3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有图9的X
‑
射线衍射图。4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有约115℃与约135℃之间的吸热的差示量热法痕迹。5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有图8的差示量热法痕迹。6.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有示出在低于约150℃下约1.5％重量损失的热重分析曲线。7.如权利要求1的所述化合物，所述化合物具有图7的热重分析曲线。8.一种药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体以及结晶d6‑
四苯喹嗪型体I或其药学上可接受的盐或水合物，所述结晶d6‑
四苯喹嗪型体I具有不少于约90％的氘富集，并且具有一种X
‑
射线衍射图，所述X
‑
射线衍射图包括就2θ
±
0.2而言处于6.5、12.2、14.4、22.4和23.4的峰。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述结晶d6‑
四苯喹嗪型体I具有不少于约98％的氘富集。10.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述结晶d6‑
四苯喹嗪型体I具有一种X
‑
射线衍射图，所述X
‑
射线衍射图包括就2θ
±
0.2而言处于6.5、10.8、12.2、13.0、14.4、17.1、18.0、21.4、22.4和23.4的峰。11.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奥斯拜客斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：