新型氘取代的正电子发射断层扫描(PET)显像剂及其药理学应用制造技术

本发明专利技术涉及根据式I

【技术实现步骤摘要】
新型氘取代的正电子发射断层扫描(PET)显像剂及其药理学应用
[0001]本申请是申请号为201880035650.6(PCT/US2018/034691)、申请日为2018年5月25日、专利技术名称为“新型氘取代的正电子发射断层扫描(PET)显像剂及其药理学应用”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本申请涉及氘取代的正电子发射断层扫描(PET)显像剂及其药理学应用。

技术介绍

[0003]氘(D)是氢(H)的稳定同位素。虽然氢和氘之间在物理和化学性质上的差异相对较小(Meanwell,J.Med.Chem.2011,54:2529
‑
91)，但氘代化合物可对氢最优开发的生物和化学过程产生重大影响。氘取代的亲脂性略低于氢，ΔlogP＝
‑
0.006，并且氘的摩尔体积比氢小0.140cm3/mol/每原子。碳
‑
氘(C
‑
D)键比碳氢(C
‑
H)键短因此破坏C
‑
D键相对于C
‑
H键的活化能明显更高。从功能上讲，这将使C
‑
D键的裂解速率比C
‑
H键的裂解速率降低6.7倍(Kuchar,Molecules 2015,20:16186
‑
220)，从而可对药物药代动力学特性产生深远影响。
[0004]最近有关氘取代的活性药物的报道已经证明了氘对原料药的安全性和清除率的动力学同位素影响以及通过现有分子的氘代形式产生新药的益处(Gant,J.Med.Chem.2014,57:3595
‑
611)。下面显示了一些实例，诸如丁苯那嗪(NITOMAN或XENAZINE)、氘代丁苯那嗪(SD
‑
809，AUSTEDO)、右美沙芬(dextromethorphan)和D6
‑
右美沙芬(AVP
‑
786)。
[0005][0006]氘代丁苯那嗪(SD
‑
809)最近已获得FDA批准用于治疗与亨廷顿氏病(Huntington's disease)相关的舞蹈病。另一个实例是氘代右美沙芬AVP
‑
786，它被设计用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease)患者的焦躁(Garay,Expert Opin.Investig.Drugs 2017,26:121
‑
32)。
[0007]通过氢到氘的取代来调节药物代谢的能力为解决显像剂的常见困扰(缺乏合适的体内停留时间)提供了一种新型方法。在过去的几十年中，已有关于使用氢到氘的取代来改善体内PET显像剂的报道(Kuchar,Molecules 2015,20:16186
‑
220；Guengerich,J Labelled Comp Radiopharm 2013,56:428
‑
31)。用氘取代氢的目的是减缓体内代谢，以减少放射性示踪剂的损失，同时保持对特定酶或受体结合位点的结合能力。一个实例是使用
11
C
‑
L
‑
丙炔苯丙胺
‑
D2(而不是
11
C
‑
L
‑
丙炔苯丙胺)对脑中的MAO
‑
B酶(单胺氧化酶
‑
B；胺氧氧
化还原酶
‑
B)活性进行作图(Fowler,J.Nucl.Med.1995,36:1255
‑
62；Logan,Nucl.Med.Biol.2000,27:43
‑
9)。
[0008][0009]氢到氘的取代用于开发PET示踪剂的另一个实例是四氘代
18
F
‑
氟
‑
瑞波西汀
‑
D4，它通过延缓体内代谢而改善氘代PET示踪剂的体内稳定性(Lin,Nucl.Med.Biol.2005,2:415
‑
22；Ding,Curr.Pharm.Des.2006,12:3831
‑
45)。另外，已对患者中的
11
C
‑
胆碱、
11
C
‑
D4
‑
胆碱、
18
F
‑
氟乙基
‑
胆碱和
18
F
‑
氟乙基
‑
D4
‑
胆碱进行了比较，以研究肿瘤代谢活性(Beauregard,Cancer Imaging 2016,16:41；Nitsch,J.Nucl.Med.2016,57:38s
‑
42s；Smith,Nucl.Med.Biol.2011,38:39
‑
51；Witney,Clin.Cancer Res.2012,18:1063
‑
72)。
[0010][0011]需要例如使用氢到氘的取代开发改进的PET显像剂，以评价病状诸如帕金森氏病(Parkinson's Disease)、阿尔茨海默氏病，以及特定血管收缩素再摄取抑制剂(SSRI)的血管收缩素转运蛋白结合以治疗抑郁症。

技术实现思路

[0012]本公开提供了用
18
F标记的氘取代的丁苯那嗪衍生物作为用于诊断帕金森氏病的PET显像剂。非放射性氘代衍生物提供了靶向囊泡单胺转运蛋白2以治疗运动障碍的药物。
[0013]在一个实施方案中，本公开提供了具有式I
‑
A的化合物：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，其中：
[0016]R1为C1‑4烷基并且任选地被一个或多个氘原子取代；以及
[0017]X为
18
F或
19
F；
[0018]Y为
–
(CR
a
R
b
)
n
–
，其中R
a
和R
b
各自独立地为氢或氘原子，n为1至6的整数；
[0019]条件是R1或Y处存在至少一个氘原子；以及
[0020]条件是当n为2时，R1不为CH3。
[0021]本公开还提供了氘取代的化合物，作为用于诊断阿尔茨海默氏病的PET显像剂。
[0022]在一个实施方案中，本公开提供了具有式(II
‑
A)的化合物：
[0023][0024]或其药学上可接受的盐，其中：
[0025]R2为C1‑4烷基并且任选地被一个或多个氘原子取代；
[0026]X为
18
F或
19
F；
[0027]Y为
–
[O(CR
a
R
b
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I
‑
A的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为甲基并且任选地被一个或多个氘原子取代；以及X为
18
F或F；Y为
–
(CD2)3。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
‑
CH3或
‑
CD3；优选R1为
‑
CD3。3.如权利要求1所述的化合物，其具有式I
‑
B：或其药学上可接受的盐；或者，其具有式I
‑
C：或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽辉，查智豪，刘福涛，K，
申请(专利权)人：五一一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：