新型氘取代的正电子发射断层扫描(PET)显像剂及其药理学应用制造技术

本发明专利技术涉及根据式I‑A、式II‑A、式II‑D和式III‑A的氘代化合物。这些化合物可以用作PET显像剂，用于评估帕金森氏病、阿尔茨海默氏病，以及用于测定特定血管收缩素再摄取抑制剂(SSRIi)活性以治疗抑郁症。本发明专利技术还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式I‑A、式II‑A、式II‑D或式III‑A的化合物或其药学上可接受的盐。

A new deuterium substituted PET imaging agent and its pharmacological application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型氘取代的正电子发射断层扫描(PET)显像剂及其药理学应用专利技术背景氘(D)是氢(H)的稳定同位素。虽然氢和氘之间在物理和化学性质上的差异相对较小(Meanwell,J.Med.Chem.2011,54:2529-91)，但氘代化合物可对氢最优开发的生物和化学过程产生重大影响。氘取代的亲脂性略低于氢，ΔlogP＝-0.006，并且氘的摩尔体积比氢小0.140cm3/mol/每原子。碳-氘(C-D)键比碳氢(C-H)键短因此破坏C-D键相对于C-H键的活化能明显更高。从功能上讲，这将使C-D键的裂解速率比C-H键的裂解速率降低6.7倍(Kuchar,Molecules2015,20:16186-220)，从而可对药物药代动力学特性产生深远影响。最近有关氘取代的活性药物的报道已经证明了氘对原料药的安全性和清除率的动力学同位素影响以及通过现有分子的氘代形式产生新药的益处(Gant,J.Med.Chem.2014,57:3595-611)。下面显示了一些实例，诸如丁苯那嗪(NITOMAN或XENAZINE)、氘代丁苯那嗪(SD-809，AUSTEDO)、右美沙芬(dextromethorphan)和D6-右美沙芬(AVP-786)。氘代丁苯那嗪(SD-809)最近已获得FDA批准用于治疗与亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)相关的舞蹈病。另一个实例是氘代右美沙芬AVP-786，它被设计用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimerdisease)患者的焦躁(Garay,ExpertOpin.Investig.Drugs2017,26:121-32)。通过氢到氘的取代来调节药物代谢的能力为解决显像剂的常见困扰(缺乏合适的体内停留时间)提供了一种新型方法。在过去的几十年中，已有关于使用氢到氘的取代来改善体内PET显像剂的报道(Kuchar,Molecules2015,20:16186-220；Guengerich,JLabelledCompRadiopharm2013,56:428-31)。用氘取代氢的目的是减缓体内代谢，以减少放射性示踪剂的损失，同时保持对特定酶或受体结合位点的结合能力。一个实例是使用11C-L-丙炔苯丙胺-D2(而不是11C-L-丙炔苯丙胺)对脑中的MAO-B酶(单胺氧化酶-B；胺氧氧化还原酶-B)活性进行作图(Fowler,J.Nucl.Med.1995,36:1255-62；Logan,Nucl.Med.Biol.2000,27:43-9)。氢到氘的取代用于开发PET示踪剂的另一个实例是四氘代18F-氟-瑞波西汀-D4，它通过延缓体内代谢而改善氘代PET示踪剂的体内稳定性(Lin,Nucl.Med.Biol.2005,2:415-22；Ding,Curr.Pharm.Des.2006,12:3831-45)。另外，已对患者中的11C-胆碱、11C-D4-胆碱、18F-氟乙基-胆碱和18F-氟乙基-D4-胆碱进行了比较，以研究肿瘤代谢活性(Beauregard,CancerImaging2016,16:41；Nitsch,J.Nucl.Med.2016,57:38s-42s；Smith,Nucl.Med.Biol.2011,38:39-51；Witney,Clin.CancerRes.2012,18:1063-72)。需要例如使用氢到氘的取代开发改进的PET显像剂，以评价病状诸如帕金森氏病(Parkinson'sDisease)、阿尔茨海默氏病，以及特定血管收缩素再摄取抑制剂(SSRI)的血管收缩素转运蛋白结合以治疗抑郁症。
技术实现思路
本公开提供了用18F标记的氘取代的丁苯那嗪衍生物作为用于诊断帕金森氏病的PET显像剂。非放射性氘代衍生物提供了靶向囊泡单胺转运蛋白2以治疗运动障碍的药物。在一个实施方案中，本公开提供了具有式I-A的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为C1-4烷基并且任选地被一个或多个氘原子取代；以及X为18F或19F；Y为–(CRaRb)n–，其中Ra和Rb各自独立地为氢或氘原子，n为1至6的整数；条件是R1或Y处存在至少一个氘原子；以及条件是当n为2时，R1不为CH3。本公开还提供了氘取代的化合物，作为用于诊断阿尔茨海默氏病的PET显像剂。在一个实施方案中，本公开提供了具有式(II-A)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R2为C1-4烷基并且任选地被一个或多个氘原子取代；X为18F或19F；Y为–[O(CRaRb)2]m–，其中Ra和Rb各自独立地为氢或氘原子，并且m为1至6的整数；以及A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N、CH或C，并且A1、A2、A3、A4和A5中的至多三个为N；条件是R2或Y处存在至少一个氘原子。在另一个实施方案中，本公开提供了具有式(II-D)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R3为C1-4烷基，其中R3被一个或多个氘原子取代，并且所述C1-4烷基的一个或多个碳原子任选地为11C；B1、B2、B3和B4各自独立地为C、N或CH，并且B1、B2、B3和B4中至多两个为N；X为氢、18F或19F；W为N或CH；以及Z为O、S或NH；条件是所述化合物经11C或18F标记。本公开还提供了用于对脑部中的血管收缩素转运蛋白进行PET成像的氘取代的二芳基硫醚化合物。在一个实施方案中，本公开提供了具有式(III-A)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R4和R5各自独立地为氢或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被一个或多个氘原子取代；X为18F或19F；Y为–(CRaRb)n–，其中Ra和Rb各自独立地为氢或氘原子并且n为1至6的整数；以及R6为氢、卤素或CN；条件是R4、R5或Y处存在至少一个氘原子。在一个实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含本文公开的氘取代的化合物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，本公开涉及一种用于在受试者中成像的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的放射性标记化合物；并获得所述受试者或所述受试者的一部分的图像。在一个实施方案中，本公开涉及一种体内成像的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本文公开的放射性标记化合物，并检测该化合物在受试者中的放射性模式。具体实施方式本公开提供了氘取代的新型PET显像剂，用于评估帕金森氏病、阿尔茨海默氏病，以及用于测定特定血管收缩素再摄取抑制剂(SSRI)活性以治疗抑郁症。如本文所用，除非另有说明，否则“一”、“一个(种)”或“所述(该)”意指一个或多个。术语“或”可以是连接的或转折的。诸如“包括”、“含有”之类的开放式术语意指“包含”。如本文所用，术语“约”旨在限定其修饰的数值，表示诸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I-A的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170531 US 62/513,2171.一种式I-A的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-4烷基并且任选地被一个或多个氘原子取代；以及
X为18F或F；
Y为–(CRaRb)n–，其中Ra和Rb各自独立地为氢或氘原子，n为1至6的整数；
条件是R1或Y处存在至少一个氘原子；以及
条件是当n为2时，R1不为CH3。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为3。


3.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式I-B：



或其药学上可接受的盐。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基并且任选地被一个或多个氘原子取代。


5.如权利要求1所述的化合物，其具有式I-C：



或其药学上可接受的盐。


6.如权利要求5所述的化合物，其具有以下结构：



或其药学上可接受的盐。


7.如权利要求5所述的化合物，其具有以下结构：



或其药学上可接受的盐。


8.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：



或其药学上可接受的盐。


9.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：



或其药学上可接受的盐。


10.一种式II-A的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
R2为C1-4烷基并且任选地被一个或多个氘原子取代；
X为18F或F；
Y为–[O(CRaRb)2]m–，其中Ra和Rb各自独立地为氢或氘原子，并且m为1至6的整数；以及
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为N、CH或C，并且A1、A2、A3、A4和A5中的至多三个为N；
条件是R2或Y处存在至少一个氘原子。


11.如权利要求10所述的化合物，其具有式II-B：



或其药学上可接受的盐，其中：
R2为C1-2烷基并且任选地被一个或多个氘原子取代；
m为1至4的整数；以及
A1为N或CH。


12.如权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为甲基并且任选地被一个或多个氘原子取代；以及
m为3。


13.如权利要求10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为CD3。


14.如权利要求10至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为–[OCD2CD2]3–。


15.如权利要求10所述的化合物，其具有式II-C：



或其药学上可接受的盐，其中：
A1为N或CH；以及
X为18F或F。


16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A1为N并且X为18F。


17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A1为CH并且X为18F。


18.一种式II-D的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
R3为C1-4烷基，其中R3被一个或多个氘原子取代，并且所述C1-4烷基的一个或多个碳原子任选地为11C；
B1、B2、B3和B4各自独立地为C、N或CH，并且B1、B2、B3和B4中至多两个为N；
X为氢、18F或F...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽辉，查智豪，刘福涛，K·普莱索，S·R·崔，H·F·孔，
申请(专利权)人：五一一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US