作为诊断剂和放射性核素治疗剂的前列腺特异性膜抗原(PSMA)抑制剂制造技术

本公开涉及根据式I的化合物。这些化合物对PSMA结合位点表现出极为良好的结合亲和力。它们包含放射性同位素或可以用放射性金属例如[

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PSMA成像剂适合于诊断前列腺和其他相关实体瘤。
[0011]方案3
[0012][0013]还报道了靶向PSMA的
18
F标记的PET成像剂(方案4)。
[0014]方案4
[0015][0016]近二十年来，存在许多关于利用
68
Ga标记的小分子和多肽对各种肿瘤进行成像的报道。其中[
68
Ga]DOTA
‑
TOC、[
68
Ga]DOTA
‑
TATE和[
68
Ga]DOTA
‑
NOC被用作检测表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤(NET)的试剂。
68
Ga标记的化合物[
68
Ga]PSMA
‑
11获得充分研究(方案4)。已经产生的临床数据显示了检测和监测前列腺癌的能力[4]。已经报道了靶向PSMA结合的其他
68
Ga标记的化合物，包括
68
Ga PSMA
‑
093(方案4)，据报道其具有改善的肿瘤靶向特性和药物动力学[5]。参见美国专利申请公布号No.2016/0228587。
[0017]基于靶向在大多数前列腺癌患者中过表达的PSMA结合位点，将
177
Lu标记的PSMA
‑
617和DOTAGA
‑
(yl)
‑
fk(sub
‑
KuE)(PSMA
‑
I&T)报道为PSMA靶向的放射性核素疗法(方案5)(参见综述[10
‑
13][14][15])。[
177
Lu]PSMA 617[16]和[
177
Lu]PSMA I&T[17](方案5)的临床试验结果令人鼓舞。
[0018]方案5
[0019][0020]用于疗法的另一种放射性核素为
131
I，它发射电子(β辐射)，其物理半衰期为8.02天，发射最大β能量为606keV(89％丰度)和364keVγ射线(81％丰度)。使用
131
I碘化物治疗甲状腺癌症已有很长的历史。这是甲状腺患者的标准护理。据报道，
131
I标记的MIP
‑
1095(方案3)显示出高PSMA结合亲和力(Ki＝4.6nM)，并且为一种有吸引力的可替代性PSMA靶向放射性核素治疗剂[1]。此前，据报道在接头区具有结构修饰的几种放射性碘化成像剂和治疗剂具有改进的肿瘤靶向特性和药物动力学。参见美国专利申请公布号No.2016/0228587。
[0021]继续存在进一步改进用于体内成像和放射性核素疗法的作为PSMA抑制剂的Glu
‑
NH
‑
CO
‑
NH
‑
Lys衍生物的需求。
[0022]专利技术概述
[0023]在一个实施方案中，本公开涉及根据式I的化合物：
[0024][0025]或其药学上可接受的盐，
[0026]其中
[0027]Z为螯合部分，或
[0028]具有Z1的结构的基团：
[0029][0030]其中Y
10
为CH或N；
[0031]L和L
a
的每一个独立地为价键或在链、环或其组合中包含1至6个碳原子的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选地被O、
‑
NR3‑
或
‑
C(O)
‑
替代；
[0032]R
*
为放射性同位素；
[0033]R
22
选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；
[0034]p为0至4的整数，其中当p大于1时，R
22
每个相同或不同；
[0035]W为靶向PSMA的配体；
[0036]T1各自独立地具有T
11
或T
12
的结构：
[0037][0038]其中R
23
为
‑
(CH2)
a
CO2H，且a为0至4的整数；
[0039]T2各自独立地具有T
21
或T
22
的结构：
[0040][0041]其中b为1至6的整数，且G1为O、S或NR3；
[0042]q为0、1、2或3；
[0043]r为0、1或2；
[0044]A2为价键或在链、环或其组合中包含1至20个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、
‑
NR
40
‑
或
‑
C(O)
‑
替代；
[0045]B2为H，
[0046][0047]其中c为1至4的整数，
[0048]G为O、S或NR3；
[0049]X2为O、S或
‑
NR
41
‑
；
[0050]R3、R
40
和R
41
的每一个独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基和杂芳基。
[0051]R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
和R
36
的每一个独立地为氢、烷基、烷氧基或卤素基团；
[0052]R
37
和R
38
的每一个独立地为氢、烷基、芳基或烷基芳基；
[0053]R
39
各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；
[0054]s为0或1；且
[0055]v为0至4的整数，其中当v大于1时，每个R
39
相同或不同；
[0056]条件是，如果s为1，
‑
X2‑
A2‑
B2为
‑
OH，r为0，q为1，且T1为T
11
，
[0057]则Z不为Z1或
[0058]在一个实施方案中，本公开涉及使受试者成像的方法，其包括向该受试者施用本申请中公开的放射性标记的化合物；并且获得该受试者或该受试者的一部分的图像。在另一个实施方案中，所述的成像方法包括使用能够检测正电子发射的装置获得图像。
[0059]另外，本公开涉及制备式I的化合物的方法。
[0060]在另一个实施方案中，本公开涉及治疗受试者的一种或多种肿瘤的方法，其包括向该受试者施用有效量的本申请中公开的化合物或络合物。在一些实施方案中，所述的肿瘤为过表达PSMA的肿瘤。在一些实施方案中，所述的肿瘤为前列腺肿瘤、神经内分泌肿瘤或内分泌肿瘤。在一些实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Z为螯合部分，或具有Z1的结构的基团：其中Y
10
为CH或N；L和L
a
的每一个独立地为价键或在链、环或其组合中包含1至6个碳原子的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选地被O、
‑
NR3‑
或
‑
C(O)
‑
替代；R
*
为放射性同位素；R
22
选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；p为0至4的整数，其中当p大于1时，每个R
22
相同或不同；W为靶向PSMA的配体；T1各自独立地具有T
11
或T
12
的结构：其中R
23
为
‑
(CH2)
a
CO2H，且a为0至4的整数；T2各自独立地具有T
21
或T
22
的结构：
其中b为1至6的整数，且G1为O、S或NR3；q为0、1、2或3；r为0、1或2；A2为价键或在链、环或其组合中包含1至20个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、
‑
NR
40
‑
或
‑
C(O)
‑
替代；B2为H、其中c为1至4的整数，G为O、S或NR3；X2为O、S或
‑
NR
41
‑
；R3、R
40
和R
41
的每一个独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基和杂芳基，R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
和R
36
的每一个独立地为氢、烷基、烷氧基或卤素基团；R
37
和R
38
的每一个独立地为氢、烷基、芳基或烷基芳基；R
39
各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素基团、卤代烷基和CN；s为0或1；且v为0至4的整数，其中当v大于1时，每个R
39
相同或不同；条件是，如果s为1，
‑
X2‑
A2‑
B2为
‑
OH，r为0，q为1，且T1为T
11
，则Z不为Z1或2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为A1为价键或在链、环或其组合中包含1至20个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、
‑
NR
40
‑
或
‑
C(O)
‑
替代；
B1为H、其中c为1至4的整数；X1为O、S或
‑
NR
41
‑
；且D为衍生自1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸的二价螯合基团。3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中D选自：4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中D选自：5.权利要求的1化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为具有如下结构的Z1：
其中R*为
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
18
F或
211
As。6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1具有如下结构：7.权利要求1至6任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W具有如下结构：且R
20
和R
21
各自独立地为氨基酸残基，该氨基酸残基通过其氨基连接至相邻
‑
C(O)
‑
基团。8.权利要求1至6任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W具有如下结构：且R2为氢或羧酸保护基。9.权利要求1至8任意一项的化合物，具有式I
‑
A:或其药学上可接受的盐，其中R
37a
为任选被取代的苯基或任选被取代的萘基。10.权利要求9的化合物，其具有式I
‑
B：
或其药学上可接受的盐。11.权利要求1至10任意一项的化合物，具有式II
‑
A：或其药学上可接受的盐。12.权利要求1至10任意一项的化合物，具有式II
‑
B：或其药学上可接受的盐，其中q为1或2。13.权利要求1至10任意一项的化合物，具有式II
‑
C：
或其药学上可接受的盐。14.权利要求1至10任意一项的化合物，具有式II
‑
D：或其药学上可接受的盐，其中q为1或2。15.权利要求1至4和7至14任意一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为A1为价键或在链、环或其组合中包含1至20个碳原子的二价连接部分，其中一个或多个碳原子可以任选地被O、
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
替代；B1为H、其中c为3；X1为价键、O或
‑
NH
‑
；且D为
16.权利要求1至4和7至10任意一项的化合物，具有式III
‑
A：或其药学上可接受的盐。17.权利要求16的化合物，具有式III
‑
B：或其药学上可接受的盐。18.权利要求17的化合物，具有式IV
‑
A：
或其药学上可接受的盐。19.权利要求17的...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：五一一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：