HBED‑二膦酸盐/酯、其放射金属轭合物和它们作为治疗诊断剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及根据式I或式II的化合物，其是用于治疗骨肿瘤和转移的潜在骨成像剂和治疗剂。用

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HBED-二膦酸盐/酯、其放射金属轭合物和它们作为治疗诊断剂的用途专利技术背景[99mTc]-二膦酸亚甲基酯(MDP)平面或单光子发射计算机化断层摄影(SPECT)骨成像是最通常进行的核医学程序之一，其用于评价骨障碍比如感染(骨髓炎)、非传染性炎症(关节炎)、创伤、代谢性骨病、良性和恶性瘤和转移。仍然一直存在99mTc短缺的顾虑，其可以限制该成像剂用于常规临床用途的可获得性。最近，[18F]NaF与PET结合已被批准用于临床评价患者的已知或疑似骨转移。IagaruA,etal.,Clin.Nucl.Med.38:e290-6(2013)；JadvarH,etal.,Semin.Nucl.Med.45:58-65(2015)。PET放射性示踪剂的地区商业分销中心日益增加，从而改善[18F]NaF(t1/2110分钟，97％β+，0.63MeV最高能量)用于常规临床实践的可获得性。用于PET成像的68Ge/68Ga发生器在核医学诊所中正在变得可获得。VelikyanI.,J.Label.Compd.Radiopharm.DOI:10.1002/jlcr.3250(2015年2月17日在线公开)。存在与使用68Ga有关的数种优势：1)长寿命母体同位素锗-68(68Ge)(t1/2271d)允许容易且广泛的发生器分布；2)68Ga的物理特性(t1/268分钟，89％β+，1.90MeV最高能量)高度适于PET成像；3)68Ge/68Ga发生器提供放射性同位素原位产生的方便机制，而不需要邻近的回旋加速器。需考虑的重要因素是18F和68Ga的发射β+能量分别是0.63MeV和1.90MeV。然而尽管β+能量有差异，18F和68Ga放射药剂展示相似的空间分辨率、敏感性、图像对比度和在人组织中的活性回收系数，并且它们在人中产生可比拟的临床图像。由于68Ga相对短的物理半衰期及其用于结合至血液组分转铁蛋白的潜力，其用于68Ga放射药剂需要数种必需特性：1)68Ga配合物应显示高体外稳定性；2)68Ga配合物的形成应在动力学上快速；3)68Ga配合物应能够形成靶向、预轭合至生物学活性分子的双官能分子；和4)68Ga配合物应在血液循环中显示适宜的体内稳定性，具有最低的转铁蛋白交换。目前，最常见的68Ga标记放射药剂经评价是[68Ga]DOTATOC，[68Ga]DOTATATE和[68Ga]DOTANOC。这些化合物主要用于检测与神经内分泌肿瘤有关的生长抑素受体的过表达。这吸引了将PET成像用于诊断神经内分泌肿瘤和各种疾病的显著注意力。MorgatC.etal.,Gallium-68:chemistryandradiolabeledpeptidesexploringdifferentoncogenicpathways,CancerBiother.Radiopharm.28:85-97(2013)；SandstromM,etal.J.Nucl.Med.54:1755-9(2013)；VelikyanI,etal.,Quantitativeandqualitativeintrapatientcomparisonof68Ga-DOTATOCand68Ga-DOTATATE:netuptakerateforaccuratequantification,J.Nucl.Med.55:204-10(2014)。许多Ga配合物已有报告，并且它们通常是大环或无环的多氮杂羧酸。这些配合物常常包括金属-螯合配体，其设计用来形成钆(Gd)配合物以用作磁共振成像(MRI)造影剂，比如：二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)和有关的衍生物(表1)。这些配体中有许多通常用来螯合放射性金属离子。它们包括用于SPECT成像的单光子放射同位素-67Ga，99mTc和111In，以及用于PET成像的正电子放射同位素-64Cu，86Y，89Zr，68Ga和89Sr。关于多氮杂羧酸比如DOTA和有关配体的文献报告所表明的是，它们与Ga(III)形成高度热力学稳定的配合物。但是，不加载体的(n.c.a.)68Ga与DOTA衍生物的配合已显示是效率低下的，常常需要80-100℃的加热。与NOTA类似物相比，DOTA配体与Ga(III)的形成对实验条件更敏感。可能的是，NOTA衍生物构成的更小空腔更紧密地贴合Ga(III)的离子半径。NOTA衍生物，特别是1-(1,3-羧基丙基)-4,7-羧甲基-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)，经显示比DOTA衍生物更适于螯合Ga(III)离子。PriceE.W.andOrvigC.,Chem.Soc.Rev.43:260-90(2014)；OxboelJ.,etal.,Nucl.Med.Biol.41:259-67(2014)。Ga(III)NODAGA配合物展示显著更高的热力学稳定性以及快速的配合物动力学。由于Ga(III)是小离子且一般需要八面体配位层，Ga(III)NODAGA类似物提供最佳的体外和体内稳定性。有数个报告优先选择Ga(III)NODAGA在产生双官能成像剂中充当螯合基团。通过使用DOTA和NOTA衍生物，许多68Ga标记的二膦酸盐/酯得以制备和测试用于骨成像。据报告二膦酸盐DOTA衍生物，[68Ga]4-{[(二-膦酰基甲基)氨基甲酰基]甲基}-7,10-二-(羧基-甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二碳-1-基)-乙酸(BPAMD)，在人中显示良好的骨摄取和保留。FellnerM.,etal.,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging37:834(2010)。表1描述据报告能够配合68Ga用于骨成像的二膦酸盐/酯的结构。这些包括亚乙基-二氨基-N,N,N′,N′-四-亚甲基-磷酸(EDTMP)，(4-{[(二-膦酰基甲基)氨基甲酰基]甲基}-7,10-二-(羧基-甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二碳-1-基)-乙酸(BPAMD)，(4-{[(二-膦酰基丙基)氨基甲酰基]甲基}-7,10-二-(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二碳-1-基)-乙酸(BPAPD)，四乙基-10-{[(2,2-二-膦酰基乙基)-羟基磷酰基]甲基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(BPPED或DO3ABP))，(4-{[(二-膦酰基丙基)氨基甲酰基]羟基甲基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA-BP)，2,2'-(7-(((2,2-二膦酰基乙基)(羟基)磷酰基)甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)二乙酸(NO2APBP)，4-{[(二-膦酰基丙基)氨基甲酰基]甲基}-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸(NOTAMBP)，1,4,7-三氮杂环壬烷-N,Nne-1,三(二-膦酰基丙基)氨基甲酰基]甲基-亚甲基膦酸)酸(TRAP(NOTP))，和1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基次膦酸](TRAP(MDP)3)。基于DOTA和NOTA的二膦酸盐/酯，68Ga标记的BPAMD和NO2APBP本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.07 US 62/189,652;2016.04.08 US 62/320,2961.根据式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中A是在链、环或其组合中包含1至10个碳原子的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选用O，-NR9-或-C(O)-替换；B是CR3R4；X选自：n是1至8；Y独立地是CH或N；R1是氢或(C1-C6)烷基；R2，R5和R8独立地是氢或羧酸保护基团；R3和R4独立地是氢，(C1-C10)烷基，乙二醇基或丙二醇基；R6是氢或(C1-C6)酰基；和R7是氨基酸的α-位取代基，和R8独立地选自H，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，烷基芳基，芳基烷基和杂芳基。2.权利要求1的化合物，其中A是(CH2)m，其中m是0、1、2或3；R1是Et；X选自：n是1至8；R2，R5和R8是叔-Bu；R6是AcO；和B，Y，R3，R4和R7如权利要求1中所定义。3.权利要求1的化合物，其中A是CH2；Y是CH；R7选自氢，甲基，-CH2COOR8和-(CH2)2COOR8；R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8是氢。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是6.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是7.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是8.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是和n是1至8。9.权利要求1的化合物，具有下述结构：10.权利要求1的化合物，具有下述结构：11.权利要求1的化合物，具有下述结构：12.一种配合物，包含螯合至金属M或其药学上可接受的盐的权利要求1的化合物，其中M选自44Sc，47Sc，203Pb，67Ga，68Ga，72As，111In，90Y，97Ru，62Cu，64Cu，52Fe，52mMn，140La，175Yb，153Sm，166Ho，149Pm，177Lu，142Pr，159Gd，213Bi，67Cu，111Ag，199Au，161Tb和51Cr。13.权利要求12的配合物，具有根据式II的结构：或其药学上可接受的盐，其中A是在链、环或其组合中包含1至10个碳原子的二价连接部分，其中至少一个碳原子任选...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·F·孔，吴泽辉，S·R·崔，K·普罗埃斯尔，查智豪，
申请(专利权)人：五一一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US