无环核苷膦酸二酯制造技术

本公开尤其涉及用于治疗病毒疾病和癌症的组合物和方法。公开了亲脂性抗病毒和抗癌的无环核苷膦酸二酯、其制备、以及使用所述化合物治疗病毒疾病和癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无环核苷膦酸二酯相关申请的交叉参考本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/793,993的权益，其内容以引用方式整体并入本文且用于所有目的。关于在联邦资助的研究或开发下作出的专利技术的权利的声明本专利技术是在国立卫生研究院授予的拨款号AI-071803、AI-074057和EY07366的政府资助下完成的。对"序列表"、表或作为ASCII文件提交的计算机程序列出的附录的引用于2014年3月11日创建的写于文件88654-900583_ST25.TXT中的序列表(1,866字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统)据此通过引用并入。背景本公开尤其涉及用于治疗病毒疾病和癌症的组合物和方法。一方面其涉及亲脂性抗病毒和抗癌无环核苷膦酸二酯，其制备、及使用化合物治疗病毒疾病和癌症的方法。病毒是可仅在宿主细胞中复制其DNA和RNA的传染性微粒。在人和哺乳动物中，病毒感染可导致轻微或严重病患。病毒感染的实例包括乙肝和丙肝、天花、单纯性疱疹、巨细胞病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、流感、腺病毒、水痘、BK病毒、JC病毒和通过被人乳头瘤病毒(宫颈上皮内瘤变、阴道和肛门上皮内瘤变)感染而导致的癌前期病变。病毒感染也可导致人和其他物种中的癌症。已知导致癌症的病毒包括但不限于人乳头状瘤病毒(HPV)、乙肝病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、HIV和埃-巴二氏病毒(EBV)。疫苗接种已成功防止被很多病毒感染。已知抗病毒剂干扰病毒DNA或RNA合成和病毒复制并且用于预防或治疗哺乳动物和人中的病毒感染。例如，抗病毒药物的组合用于治疗AIDS、乙肝、丙肝、单纯性疱疹病毒、巨细胞病毒和流感。尽管已获得这些，但是病毒疾病保持重要的公共健康问题并且改善需要的抗病毒剂和抗癌剂。例如，目前未批准用于人乳头瘤病毒感染的抗病毒治疗。很多抗病毒药是核苷或核苷酸类似物。抗病毒核苷类似物的实例包括叠氮基胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米夫定和恩曲他滨。无环核苷膦酸酯(ANP)是一类核苷酸类似物并且为有效的抗病毒剂。阿德福韦、替诺福韦和西多福韦(CDV)是已被批准用于分别抵抗人被HBV、HIV和CMV感染的临床使用的ANP。本领域中已知，ANP因为它们的分子量和双负电荷在膦酸酯上的存在而不从哺乳动物的胃肠道容易地吸收。因为它们的较差的口服药动学性质，所以ANP通常被转化成前药以产生临床有用的治疗剂。已表明，用前部分掩蔽一个或两个负电荷则改善向小肠肠细胞的摄取和转运，在所述肠细胞中前部分断裂，释放ANP进入循环；实例包括替诺福韦二匹伏酯富马酸盐和阿德福韦二匹伏酯。另一方法是制备ANP的烷氧基烷基或烷基单酯以增加药物的口服生物利用度。在烷氧基烷基ANP单酯方法下，当非靶组织诸如小肠过暴露时副作用可发生。例如，在肠细胞中，磷脂酶C或酸鞘磷脂酶将前部分酶切割成ANP可导致局部毒性，这是因为进一步同化性磷酸化成ANP二磷酸盐(其可抑制肠细胞DNA合成)。预期亲脂性ANP二酯化合物在口服施用后在小肠肠细胞中经历的从完整前药至ANP的裂解较少，从而减少GI副作用以及释放更多的原料药进入循环，以及产生更高的原料药在血液中的水平。ANP或其烷基或烷氧基烷基单酯可在某些靶组织诸如中枢神经系统中展现出有限的摄取。另外的核苷膦酸二酯的优势是用第二掩蔽基团掩蔽膦酸酯氧上的剩余负电荷，其可增加原料药渗透到中枢神经系统(CNS)中用于治疗CNS病毒感染(例如，HIV或JC病毒)或用于治疗脑癌诸如成胶质细胞瘤。癌细胞快速地合成DNA并且经历未经控制的细胞分裂。本文所述的亲脂性无环核苷膦酸酯(ANP)二酯组合物可被代谢成其二磷酸酯，后者抑制或阻断在靶癌细胞中DNA合成和细胞分裂，导致细胞死亡，同时具有显著更少的对非恶性细胞的效应。各种类型的癌细胞暴露于无环核苷膦酸酯二酯可导致细胞毒性比正常非恶性细胞中观察到的细胞毒性大得多。例如，白血病、淋巴瘤、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤和宫颈癌细胞当暴露于亲脂性ANP二酯时可比相应的非恶性细胞系更易受细胞毒性效应的影响。当与无环核苷膦酸单酯组合物比较时，亲脂性无环核苷膦酸二酯展现出更高的选择性毒性，改善的至中枢神经系统的进入以及有效的局部摄取以治疗皮肤癌、病毒皮肤感染、宫颈上皮内瘤变(CIN)、阴道和肛门上皮内发育不良、性病疣和由人乳头瘤病毒所致的相关感染。本文公开的具有用官能团掩蔽的ANP膦酸酯负电荷的化合物提供更有效的作为用于治疗皮肤癌和病毒感染的局部剂的用途。特别地，本文公开的化合物提供针对宫颈、阴道、直肠和阴茎上皮被人乳头状瘤病毒(包括与宫颈癌、直肠癌、阴茎癌和阴道癌以及性病疣相关的高风险亚型诸如16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82亚型)的感染有效的治疗。概述在第一方面，提供了具有式(I)的结构的化合物，或其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物、或结晶形式。关于式(I)，L是亲脂性前部分、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、或具有式-CH2CH(OR1)-CH2(OR2)(II)的O-取代的甘油基，其中R1和R2独立地是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。R是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级杂烷基、取代的或未取代的低级环烷基、取代的或未取代的低级杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的低级杂芳基。X是氢、取代的或未取代的低级烷基、或取代的或未取代的低级杂烷基。在另一方面，提供了治疗受试者的病毒疾病的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。在另一方面，提供了用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。在另一方面，提供了用于杀死或抑制经转化细胞的生长的方法，其包括使经转化细胞与治疗有效量的式(I)化合物接触。在另一方面，提供了用于治疗受试者的增殖性病症的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。在另一方面，提供了药物组合物，其包括根据式(I)的化合物、和药学上可接受的赋形剂。在另一方面，提供了根据本文公开的方案2合成具有式(I)的结构的化合物的方法。所述方法包括使具有式(2-1)的结构的经保护的核苷BNuc与具有式(2-2)的结构的酯在强碱存在下在适合的条件下接触以提供具有式(2-3)的结构的单酯；以及将所提供的单酯与L-OH在偶联剂存在下反应，从而合成具有式(I)的结构的化合物。在另一方面，提供了式(Ia)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：对于式(Ia)，BNuc(a)可以是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶；La可以是未取代的C12-24烷基、未取代的C13-29杂烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分可被一个或多个选自以下的基团取代：未取代的C13-29烷基、未取代的C13-29杂烷基、取代的或未取代的芳基(C1-6烷基)、取代的或未取代的杂芳基(C1-6烷基)和取代的或未取代的杂环烷基(C1-6烷基)；Ra可选自未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(C1-6烷基)、取代的或未取代的杂芳基(C1-6烷基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ia)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：其中：BNuc(a)是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶；La是未取代的C12‑24烷基、未取代的C13‑29杂烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分被选自以下的一个或多个基团取代：未取代的C13‑29烷基、未取代的C13‑29杂烷基、取代的或未取代的芳基(C1‑6烷基)、取代的或未取代的杂芳基(C1‑6烷基)和取代的或未取代的杂环烷基(C1‑6烷基)；Ra选自由以下组成的组：未取代的C1‑6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(C1‑6烷基)、取代的或未取代的杂芳基(C1‑6烷基)和取代的或未取代的杂环烷基(C1‑6烷基)；以及Xa是氢、未取代的C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基或未取代的C1‑6烷氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/793,9931.一种式(Ia)化合物、或其药学上可接受的盐：其中：BNuc(a)是鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、或2,6-二氨基嘌呤；La是未取代的C13-29杂烷基；Ra选自由以下组成的组：取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的芳基C1-6烷基-；以及Xa是氢、未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基或未取代的C1-6烷氧基。2.如权利要求1所述的化合物，其中Xa是氢。3.如权利要求1所述的化合物，其中Xa是甲基。4.如权利要求1所述的化合物，其中Xa是甲氧基。5.如权利要求1所述的化合物，其中Xa是氟取代的C1-6烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其中Xa是CH2F。7.如权利要求1所述的化合物，其中Xa是CH2OH。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中La是未取代的C13-29杂烷基。9.如权利要求8所述的化合物，其中La具有结构–(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3。10.如权利要求9所述的化合物，其中La具有结构–(CH2)2-O-(CH2)17-CH3。11.如权利要求9所述的化合物，其中La具有结构–(CH2)3-O-(CH2)15-CH3。12.如权利要求8所述的化合物，其中La具有结构–(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3。13.如权利要求1所述的化合物，其中Ra是取代的或未取代的芳基。14.如权利要求13所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的苯基。15.如权利要求13所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的萘基。16.如权利要求1所述的化合物，其中Ra是取代的或未取代的芳基C1-6烷基-。17.如权利要求16所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基C1-6烷基-是取代的或未取代的苄基。18.如权利要求1所述的化合物，其中BNuc(a)是鸟嘌呤。19.如权利要求1所述的化合物，其中BNuc(a)是腺嘌呤。20.如权利要求1所述的化合物，其中BNuc(a)是2,6-二氨基嘌呤。21.如权利要求1所述的化合物，其中BNuc(a)是胞嘧啶、胸腺嘧啶、或尿嘧啶。22.如权利要求1所述的化合物，其中BNuc(a)选自由以下组成的组：23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有结构：24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有结构：25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有结构：其中Xa是未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基或未取代的C1-6烷氧基。26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：或任何前述化合物的药学上可接受的盐。27.如权利要求16所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基C1-6烷基是苄基。28.如权利要求1所述的化合物，其中BNuc(a)是鸟嘌呤。29.如权利要求28所述的化合物，其中Xa是氢。30.如权利要求29所述的化合物，其中La是未取代的C13-29杂烷基。31.如权利要求30所述的化合物，其中Ra是苄基。32.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的赋形剂。33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈霜剂、凝胶或软膏剂的形式。34.如权利要求32或33所述的药物组合物，其中所述药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·Y·霍斯泰特勒，J·R·比德勒，N·瓦利埃瓦，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US