药物组合物及(2-氰乙基)膦酸二乙酯的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及(2-氰乙基)膦酸二乙酯，或其药学上可接受的盐。本发明专利技术涉及一种通过向有此需要的对象给予(2-氰乙基)膦酸二乙酯，或其药学上可接受的盐或溶剂合物来治疗炎症、与炎症相关的病症或疼痛的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及(2-氰乙基)膦酸二乙酯，或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及使用该化合物治疗炎症或与炎症相关的病症及疼痛的方法。
技术介绍
炎症是微生物或组织损伤诱导多种细胞类型释放细胞因子及趋化因子的过程，造成血管渗透性增加、内皮受体上调，并因此导致先天性和适应性免疫系统的多种细胞的外出增加，其进入周围组织并粗略地产生炎症的经典情况，即发红、肿胀、发热及疼痛。炎症为损伤导致的活组织的局部反应，其可由多种内源性及外源性因子引起。这些外源性因子包括物理、化学及生物因子。这些内源性因子包括炎症介质、抗原及抗体。内源性因子通常在外源性损伤的影响下发生。炎症反应通常在细胞膜的结构及渗透性改变后发生。内源性因子，例如介质和抗原决定了炎症反应的性质及类型，特别是其在损伤区中的过程。在组织损伤限于介质产生的情况中，会发生急性形式的炎症。如果该过程也涉及免疫反应，则通过抗原、抗体及自身抗原的相互作用，将产生长期的炎性过程。多种外源性作用因素，例如感染、损伤、辐射，也通过破坏细胞膜，引发生物化学反应，在分子水平上提供炎性过程的进程。基于物理原因，可将疼痛分为三种：伤害性、神经性及混合型。伤害性疼痛为通过伤害感受器检测的疼痛。伤害感受器为刚好终止在皮肤下、腱中、关节中及内部器官中的游离的神经末梢。伤害性疼痛通常对利用阿片样物质及NSAIDs的治疗产生良好的响应。伤害性疼痛有若干种类型：躯体疼痛、内脏疼痛及皮肤疼痛。内脏疼痛来自于内部器官。深部躯体疼痛是由韧带、腱、骨、血管、筋膜及肌肉中伤害感受器的刺激引发，并且是隐隐的、痛苦的、定位差的疼痛。示例包括扭伤及骨折。浅表疼痛由皮肤或其它浅表组织中伤害感受器的激活引发，并且是尖锐、明确限定并清晰定位的。产生浅表躯体疼痛的损伤的示例包括小伤口及轻微(一度)烧伤。伤害性疼痛持续时间通常短暂并当损伤恢复时终止。伤害性疼痛的示例包括术后疼痛、扭伤、骨折、烧伤、磕碰(bump)、擦伤及炎性伤害性疼痛。炎性伤害性疼痛与组织损伤及所导致的炎性过程相关。神经性疼痛是由对外周及中枢神经系统中神经元的损伤产生并涉及这些系统的敏化。因为潜在的病因通常不可逆，所以大多数神经性疼痛是慢性疼痛。大多数人将神经性疼痛描述为闪痛、烧灼、麻刺、刀刺、电击特性、麻木和持久的异常疼痛。神经性疼痛的命名基于引发神经系统的位置和病因；例如，卒中后中枢疼痛、糖尿病外周神经病、疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、晚期癌症疼痛、幻觉性肢体疼痛。混合型疼痛的特征在于伤害性疼痛和神经性疼痛的共存。例如，肌肉疼痛触发中枢或外周神经元敏化，导致慢性下背疼痛、偏头痛及肌筋膜疼痛。结缔组织受到压力和损伤的不断干扰。急性或慢性影响及多种退化性疾病的自然进程都会在关节区域(例如颈、背、臂、髋、踝及脚)中产生疼痛的炎症。这些病痛是常见的并通常使人虚弱。需要一种用于治疗炎症、与炎症相关的病症及疼痛的组合物及方法。该组合物的制造应经济且简易，且该方法应有效并没有明显的副作用。
技术实现思路
本专利技术涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及(2-氰乙基)膦酸二乙酯，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。该化合物优选至少90％纯(w/w)。本专利技术还涉及一种用于治疗炎症、与炎症相关的病症及疼痛的方法。该方法包括以下步骤：向有此需要的对象给予(2-氰乙基)膦酸二乙酯，或其药学上可接受的盐。包含活性化合物的药物组合物可通过任何被接受的给药方式给予，包括局部、口服及肠胃外(例如静脉内、肌内、皮下或直肠)。优选局部给药及口服给药。附图说明图1显示利用载剂(水，口服)、试验化合物(水中30及100mg/kg，口服)及吗啡(皮下施用)治疗的小鼠的甩尾试验的结果。以平均值±SEM计算各组的潜伏时间并对时间绘图，其中*表示与经载剂治疗的小鼠相比p值＜0.05。图2显示利用载剂(口服)、试验化合物(以100mg/kg口服)及吗啡(皮下施用)治疗的小鼠的福尔马林试验的结果。在福尔马林注射后，以平均值±SEM计算每5分钟间隔的舔动事件的次数并对时间绘图。图3显示利用载剂(局部施用)、试验化合物(以375mM局部施用)及吗啡(皮下施用)治疗的小鼠的福尔马林试验的结果。福尔马林注射后，以平均值±SEM计算每5分钟间隔的舔动事件的次数并对时间绘图。具体实施方式定义本文中，“药学上可接受的盐”为保留母体化合物的所需的生物活性并不赋予不需要的毒理学作用的盐。药学上可接受的盐形式包括不同盐的多种结晶多晶型物及无定形形式。药学上可接受的盐可与金属或有机抗衡离子形成并包括，但不限于，碱金属盐例如钠或钾；碱土金属盐例如镁或钙；及铵或四烷基铵盐，即，NX4+(其中X为C1-4)。本文中，“溶剂合物”为其中化合物以某个固定比例与可接受的共溶剂组合的加成复合物。共溶剂包括，但不限于，乙酸乙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮及二乙醚。(2-氰乙基)膦酸二乙酯专利技术人发现，(2-氰乙基)膦酸二乙酯或其药学上可接受的盐或溶剂合物可有效地治疗炎症、与炎症相关的病症及疼痛。(2-氰乙基)膦酸二乙酯(2-氰乙基)膦酸二乙酯，CAS号10123-62-3，也称为(2-氰乙基)-膦酸二乙酯，或3-(二乙基膦酰基)丙腈，其分子量为191.16，市售可得。(2-氰乙基)膦酸二乙酯可通过多种方法合成，包括：亚磷酸二乙酯与丙烯腈的碱催化的缩合(TetrahedronLetters，50(22)，2620-2623；2009)及磷酸三乙酯与氯丙腈的Arbuzov反应(SyntheticCommunications，25(21)，3443-55；1995)]。药物组合物本专利技术提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和(2-氰乙基)膦酸二乙酯、或其医药上可接受的盐、或溶剂合物的活性化合物。对于局部制剂而言，药物组合物中活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量通常为约0.01-20％、或0.05-20％、或0.1-20％、或0.2-15％、或0.5-10％、或1-5％(w/w)；对于可注射制剂而言为约0.1-5％，对于贴片制剂而言为0.1-5％，对于片剂制剂而言为约1-90％，及对于胶囊制剂而言为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体及(2‑氰乙基)膦酸二乙酯化合物，或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.20 US 61/867,7981.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体及
(2-氰乙基)膦酸二乙酯化合物，或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物的纯度至少
为90％(w/w)纯，且所述组合物是凝胶剂、霜剂、洗剂、软膏剂或贴
片的外用形式。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载
体为选自下组的润肤剂：乳酸月桂酯、二乙二醇单乙醚、辛酸/癸酸甘
油三酯、水杨酸辛酯、硅氧烷流体、角鲨烯及向日葵油。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载
体为选自乳酸酯及二乙二醇单乙醚的渗透增强剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括
丙烯酸酯/C10-30烷基及三(2-羟乙基)胺。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物的纯度至少
为90％(w/w)纯，且所述组合物是片剂、胶囊剂或糖浆剂的口服形式。
7.一种用于治疗炎症或疼痛的药物组合物，包括以下步骤：
确定罹患炎症或疼痛的对象，及
向所述对象给予有效量的权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·P·圣劳伦特，杰拉尔德·S·琼斯，大卫·M·布雷斯，斯考特·A·古德里奇，
申请(专利权)人：欧拉泰克治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US