甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，具体为在惰性溶剂中，向含有甲基亚膦酸二烷酯和氯化镁混合物的溶液，低温下加入盐水，分离得到甲基亚膦酸单烷酯或甲基亚膦酸二烷酯。本发明专利技术解决了格式试剂方法后处理和纯化的难度，提供了一种可以工业化生产的甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方法，有效减少了甲基亚膦酸的生成，具备温和的工艺条件，优良的反应收率和产品质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方 法。
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方 法。
技术介绍
农用除草剂给农业生产带来了诸多优越性，减轻了农民的劳动强度，有效地控制 了农田杂草的滋生、提高了农作物产量和质量。作为全球第一大灭生性除草剂草甘膦发展 起步较早，当前无论从规模还是从技术上已步入成熟期，市场上已处于饱和状态。由于连续 多年的使用必然产生杂草抗性问题，这将带来防治效果、用药成本、药害等一系列问题。开 发草铵膦正是解决上述问题的较佳途径，同时也解决了有效防治多年生顽固性杂草和饲草 保鲜储存等草甘膦难以解决的问题。由于除草剂机理的不同，草铵膦应该是草甘膦的最理 想的替代产品。 草铵膦作为高效低毒农用除草剂是上个世纪80年代由德国赫斯特公司开发生 产，其化学名称为4--DL-高丙氨酸（I)。 草铵膦（I)是世界大吨位农药品种，也是世界第二大转基因作物耐受除草剂，在土 壤中易于降解，对作物安全，不易飘移，除草谱广，活性高，用量少，环境压力小，杀草迅速， 能快速杀死1〇〇种以上的禾本科和阔叶杂草，可用水做基剂，使用安全方便。 草铵膦（I)作为第一个天然产物除草剂，具有复杂的结构，开发其合成及生产工 艺具有较大的挑战性，具体难度表现以下几方面：（A)两个P-C键的形成。需要首先合 成一个带甲基的三价膦中间体。（B)氨基酸部分的合成和氨基酸部分与膦的连接。（C)草 铵膦的提纯。草铵膦易溶于水，无论采用何种工艺，最后的合成过程都是要在水中水解，如 何除去无机盐和其它杂质是得到高含量草铵膦的关键。以上三点中，最难点是如何构建草 铵膦分子中的两个P-C键。关键是如何经济有效地合成甲基亚膦酸（Ild)，甲基亚膦酸酯 (Ila，lib,lie)或甲基亚膦酸二酯（Ilia，Illb，IIIc)。许多专利和文章1783,Tetra.Lett.27 (49),1986,5935; Angew.Chem.Int.Ed.Engl.20,1981,223;HandbookofOrganophosphorus CAewiWiT,RobertEngel,CRC, 7划之]中报道的合成草铵膦骨架的反应工艺主要有两大 类，具体见路线一和路线二：一类是甲基亚膦酸酯加成到双键的反应，该类反应从机理上 讲有两种反应类型，即自由基反应和迈克尔加成反应。另一类是甲基亚膦酸二酯与烷基卤 化物的反应，是Arbuzov反应，两大类反应都涉及到三价膦中间体甲基亚膦酸酯或甲基亚 膦酸二酯。反应后，三价膦中间体变成了五价膦。路线二 甲基亚膦酸酯和甲基亚膦酸二酯都属于三价膦中间体。它们在结构上虽是单酯 和双酯，分别为四配位和三四配位，但都是三价膦的两种形式，它们结构与亚膦酸结 构相似(见方程式三)。通常情况下甲基亚膦酸酯比甲基亚膦酸二酯稳定 OrganometallicChemistry-644, 2002,154)〇德国赫斯特公司开发了（US4104299;USP4104304 〇￡皿 5bc. 84， 1962,851;Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 12, 1973, 877;Angew.Chem.Int.Ed.汾20，223)气相法合成甲基二氯化膦再到甲基亚膦酸酯（路线四）的方法。合 成甲基二氯化膦需要高温反应，气体配比及反应参数的控制和三氯化膦的回收是关键。此 工艺技术难度大，安全风险也高。国内一些研究机构对此工艺进行了研究，但都由于技术和 安全风险而未工业化。 路线四 文献报道了两种不同的甲基三价膦中间体的合成方法（办供'r.CAevaM方取/. 12,1973,877\Angew.Chem.Int.Ed.Engl.20,1981, 223Med.Chem., 49,激你?，426)。路线五的方法（1)是先生成一个五价膦中间体，再经铝粉等还原剂得甲基二氯 化膦。图3的方法（2)是次膦酸铵经碘甲烷甲基化后得甲基亚膦酸酯（II)。此两种方法成 本高，三废多，不适于工业化。 路线五 德国赫彻斯特-舍林农业发展有限公司（CN1267305A， SiVico/?，177，iW尽1757;US6011172，US6770779)报到了一种新颖的黄磷甲基化合成甲 基亚膦酸盐及其酯的方法(路线六，黄磷工艺)。该方法除生成甲基亚膦酸盐外，还生成其它 低价膦化合物。这些低价膦化合物在酯化和酯化后的蒸馏过程中会分解或歧化，生成极易 燃烧和爆炸的膦氢化合物，带来一些安全上的隐患。 路线六 用甲基格式试剂和氯化二烷氧基膦制备甲基亚膦酸二烷酯(路线七）是一条在试验室 规模上较成熟的方法（你刀办〇〇々 〇/ RobertEngel,CRC， 似;精细化工中间体，2005, 54。ifenofe，Robert EngelandJaimeLeeIolaniCohen，CRCPressLLC，之<%￥)〇 路线七 格式试剂在醚溶液(如THF)中与醚形成络合物如MeMgCl(THF) "而稳定且溶解 供MarcelDekker,伯％)，格式试剂和底物反应后生成的 无机卤化物如MgCl2，与醚形成的络合物使其在醚中溶解度大大增加。有机化学工作者都知 道，一般无机卤化物MgCl2在一般有机溶剂中溶解度都很小。只有当卤化物与醚形成络合 物后，溶解度才会大大增加。溶有无机盐的溶液在蒸馏过程中易固化，产物甲基亚膦酸二乙 酯在无机卤化物如MgCl2存在下易分解。给产物分离纯化带来了许多困难。 文献报道的甲基亚膦酸二乙酯的制备过程中，甲基格式试剂和氯化二乙氧基膦反 应完毕后，高真空下（〇.oiatm)将所有的可挥发性物质包括溶剂和产物甲基亚膦酸二乙酯 全部减压蒸馏至超低温冷肼（_78°C)，再进行二次蒸馏而得到产物。在大规模工业装备上达 到这么高的真空度和这么低的温度，对设备的要求也会很高，能耗也会很高。从设备到能耗 再到造成产品的分解，工业化是不现实的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种甲基亚膦酸酯类化合物合成纯 化方法，该方法具备较低的生产成本，较大的工业可行性，温和的工艺条件，优良的反应收 率和产品质量。 用甲基格式试剂甲基氯化镁（VI)和氯化二烷氧基膦（V)制备甲基亚膦酸二烷酯 是一条在试验室规模上较成熟的方法。具体见式（4)和（2):其中格式试剂在醚溶液(如THF)中是以醚络合物的形式MeMgCl(THF)m(VI)稳定存在 的（HandbookofGrinardReagents,MarcelDekker, 1996)，格式试剂与氯化二烷氧基勝 反应后生成的无机卤化物是以醚络合物的形式存在：MgCl2(THF)n (VII)，类似于金属-配 体形成的金属有机化合物，所以在醚中溶解度很大。溶有无机盐的溶液在蒸馏过程的后期 易固化，而且产物甲基亚膦酸二酯或单酯在无机卤化物MgCl2存在下易分解。给产物分离 纯化带来了许多困难。无法适用于工业生产。如何有效降低卤化物在醚中的溶解度成了该 方法的核心。 专利技术人考虑到一般无机金属盐，尤其是无机金属盐的水合物，在有机溶剂中溶解 度非常小，例如MgCl2(H20)6，在醚中如四氢呋喃，二氧六环和乙醚中的溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于，在惰性溶剂中，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的溶液，低温下加入盐水，分离得到甲基亚膦酸单烷酯（II）或甲基亚膦酸二烷酯（III）；其中，R为甲基，乙基，正丁基或异丁基取代基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王双珠，马彩霞，赵立峰，刘洁，史秀肖，范立攀，贾成国，
申请(专利权)人：河北威远生化农药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13