甲基巴多索隆的2，2-二氟丙酰胺衍生物、其多晶型物及使用方法技术

本发明专利技术大体上涉及以下化合物：N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2，2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1，2,3，4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氢苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺、其多晶型物、其制备和使用方法、其药物组合物以及其试剂盒和制品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求在2013年3月13日提交的美国临时申请号61/780,444、在2013年3月8日提交的美国临时申请号61/775,288以及在2012年4月27日提交的美国临时申请号61/687,669的优先权的权益；这些申请中的每一件的全部内容均以引用方式并入本文中。依照37C.F.R.1.821(c)，并此递交呈ASCII兼容的文本文件形式的序列表，该文本文件的名称为“REATP0073WO_ST25”，是在2013年4月24日创建的并且具有约6千字节的大小。上述文件的内容在此以引用方式整体并入本文。
本专利技术大体上涉及以下化合物：N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14-二氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，14，14a，14b-十八氢苉-4a-基)-2，2-二氟丙酰胺，其在本文中也被称作RTA 408、63415或PP415。本发明还涉及其多晶型物、其制备方法和使用方法、其药物组合物以及其试剂盒和制品。
技术介绍
天然存在的三萜系化合物齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性已通过化学修饰而得到提高。举例来说，已研发出2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物。参见Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda等人，2002；Suh等人，1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005；以及美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799和7,943,778，所有这些文献均以引用方式并入本文中。已在II期和III期临床试验中在治疗和预防糖尿病性肾病和慢性肾病方面对甲酯甲基巴多索隆(bardoxolone methyl，CDDO-Me)进行了评价。参见Pergola等人，2011，该文献以引用方式并入本文中。齐墩果酸的合成三萜系化合物类似物也已被证实为细胞炎性过程的抑制剂，所述细胞炎性过程例如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)；Honda等人(2002)；以及美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799和7,943,778，这些文献均以引用方式并入本文中。衍生自齐墩果酸的化合物已被证实能影响多种蛋白质靶标的功能并且因此调节与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的多条重要的细胞信号传导通路的活性(例如Dinkova-Kostova等人，2005；Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008；Liby等人，2007a；以及美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799和7,943,778)。考虑到已知的三萜系化合物衍生物的生物活性谱有所不同，并且鉴于存在多种多样的可用具有强效的抗氧化作用和抗炎作用的化合物治疗或预防的疾病以及在此多种多样的疾病内所表现出的医疗需求在很大程度上未得到满足，期望合成用于治疗或预防一种或多种适应症的具有不同生物活性谱的新化合物。
技术实现思路
在本专利技术的一些方面，提供具有下式的化合物(在本文中也被称作RTA408、63415或PP415)：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物呈药学上可接受的盐形式。在一些实施方案中，所述化合物不呈盐形式。在本专利技术的另一个方面，提供上述化合物的多晶型物。在一些实施方案中，所述多晶型物具有在约14°2θ处包含晕峰(halo peak)的X射线粉末衍射图谱(CuKα)。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱(CuKα)进一步在约8°2θ处包含肩峰。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱(CuKα)基本上如图59中所示。在一些实施方案中，所述多晶型物具有约150℃到约155℃的Tg，包括例如约153℃的Tg或约150℃的Tg。在一些实施方案中，所述多晶型物具有包含以约150℃到约155℃为中心的吸热的差示扫描量热(DSC)曲线。在一些实施方案中，吸热以约153℃为中心。在一些实施方案中，吸热以约150℃为中心。在一些实施方案中，差示扫描量热(DSC)曲线基本上如图62中所示。在一些实施方案中，所述多晶型物是具有在约5.6°2θ、7.0°2θ、10.6°2θ、12.7°2θ和14.6°2θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱(CuKα)的溶剂化物。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图谱(CuKα)基本上如图75中的顶部图谱所示。在一些实施方案中，所述多晶型物是具有在约7.0°2θ、7.8°2θ、8.6°2θ、11.9°2θ、13.9°2θ(双峰)、14.2°2θ和16.0°2θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱(CuKα)的溶剂化物。在一些实施方案中，所述X射线衍射图谱(CuKα)基本上如图75中从顶部起的第二个图谱所示。在一些实施方案中，所述多晶型物是具有在约7.5°2θ、11.4°2θ、15.6°2θ和16.6°2θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱(CuKα)的乙腈半溶剂化物。在一些实施方案中，所述X射线衍射图谱(CuKα)基本上如图75中从底部起第二个图谱所示。在一些实施方案中，所述多晶型物具有约196℃的Tg。在一些实施方案中，所述多晶型物具有包含以约196℃为中心的吸热的差示扫描量热(DSC)曲线。在一些实施方案中，差示扫描量热(DSC)曲线基本上如图116中所示。在一些实施方案中，所述多晶型物是具有在约6.8°2θ、9.3°2θ、9.5°2θ、10.5°2θ、13.6°2θ和15.6°2θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱(CuKα)的溶剂化物。在一些实施方案中，所述X射线衍射图谱(CuKα)基本上如图75中的底部图谱所示。在本专利技术的另一个方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含由上述化合物或其多晶型物(例如本文在上文和下文所述的多晶型物中的任一种)组成的活性成分和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于以如下方式施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、膀胱内(intr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.27 US 61/687,669;2013.03.08 US 61/775,288;1.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈药学上可接受的
盐形式。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不呈盐形式。
4.一种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物具有在约14°2θ处包含晕峰的X射线粉末衍射图
谱(CuKα)。
5.根据权利要求4所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射图谱
(CuKα)进一步在约8°2θ处包含肩峰。
6.根据权利要求4所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射图谱
(CuKα)基本上如图59中所示。
7.根据权利要求4所述的多晶型物，其进一步具有约150℃到约155℃

\t的Tg。
8.根据权利要求7所述的多晶型物，其进一步具有约153℃的Tg。
9.根据权利要求7所述的多晶型物，其进一步具有约150℃的Tg。
10.根据权利要求4所述的多晶型物，其进一步具有包含以约150℃
到约155℃为中心的吸热的差示扫描量热(DSC)曲线。
11.根据权利要求10所述的多晶型物，其中所述吸热以约153℃为
中心。
12.根据权利要求10所述的多晶型物，其中所述吸热以约150℃为
中心。
13.根据权利要求4所述的多晶型物，其具有基本上如图62中所示
的差示扫描量热(DSC)曲线。
14.一种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在约5.6°2θ、7.0°2θ、10.6°2θ、12.7°2θ和14.6°
2θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱(CuKα)的溶剂化物。
15.根据权利要求14所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射
图谱(CuKα)基本上如图75中的顶部图谱中所示。
16.一种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在约7.0°2θ、7.8°2θ、8.6°2θ、11.9°2θ、13.9°
2θ(双峰)、14.2°2θ和16.0°2θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱(CuKα)的溶剂
化物。
17.根据权利要求16所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射
图谱(CuKα)基本上如图75中从顶部起的第二个图谱所示。
18.一种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在约7.5°2θ、11.4°2θ、15.6°2θ和16.6°2θ
处包含峰的X射线粉末衍射图谱(CuKα)的乙腈半溶剂化物。
19.根据权利要求18所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射
图谱(CuKα)基本上如图75中从底部起的第二个图谱所示。
20.根据权利要求18所述的多晶型物，其进一步具有约196℃的
Tg。
21.根据权利要求18所述的多晶型物，其进一步具有包含以约
196℃为中心的吸热的差示扫描量热(DSC)曲线。
22.根据权利要求18所述的多晶型物，其具有基本上如图116中所

\t示的差示扫描量热(DSC)曲线。
23.一种具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在约6.8°2θ、9.3°2θ、9.5°2θ、10.5°2θ、13.6°
2θ和15.6°2θ处包含峰的X射线粉末衍射图谱(CuKα)的溶剂化物。
24.根据权利要求23所述的多晶型物，其中所述X射线粉末衍射
图谱(CuKα)基本上如图75中的底部图谱所示。
25.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或根据权利要求4
到24中任一项所述的多晶型物，其用于药物中。
26.一种药物组合物，其包含：
由根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或根据权利要求4到
24中任一项所述的多晶型物组成的活性成分，以及
药学上可接受的载体。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配
制用于以如下方式施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、真皮内
、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直
肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、膀胱内、玻璃体内
、以脂质体方式、局部、经粘膜、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下
、表面局部、经颊、透皮、经阴道、以乳膏形式、以液体组合物形式、经
由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经

\t由局部递送、或经由局部灌注。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配
制用于口服、动脉内、静脉内或表面局部施用。
29.根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述药物组合
物被配制用于口服施用。
30.根据权利要求26到29中任一项所述的药物组合物，其中所述
药物组合物被配制成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆、混悬液、乳液、溶液
、固体分散体、糯米纸囊剂或酏剂。
31.根据权利要求26到30中任一项所述的药物组合物，其进一步
包含提高溶解性和分散性的试剂。
32.根据权利要求26到31中任一项所述的药物组合物，其中将所
述化合物或多晶型物悬浮于芝麻油中。
33.根据权利要求26到28或30到32中任一项所述的药物组合物，
其中所述药物组合物被配制用于表面局部施用。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配
制成洗剂、乳膏、凝胶、油、软膏、油膏、乳液、溶液或混悬液。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配
制成洗剂。
36.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配
制成乳膏。
37.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配
制成凝胶。
38.根据权利要求26到36中任一项所述的药物组合物，其中所述
活性成分的量是约0.01重量％到约5重量％。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是
约0.01重量％到约3重量％。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是
约0.01重量％。
41.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是
约0.1重量％。
42.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是
约1重量％。
43.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述活性成分的量是
约3重量％。
44.一种治疗或预防有需要的患者的与炎症或氧化应激相关的病况
的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1到3所述的
化合物、根据权利要求4到24所述的多晶型物、或根据权利要求26到
43中任一项所述的药物组合物。
45.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或根据权利要求4
到24中任一项所述的多晶型物或根据权利要求26到43中任一项所述的
药物组合物，其用于治疗或预防与炎症或氧化应激相关的病况。
46.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或根据权利要求4
到24中任一项所述的多晶型物或根据权利要求26到43中任一项所述的
药物组合物用于制备用以治疗或预防与炎症或氧化应激相关的病况的药

\t物的用途。
47.根据权利要求44所述的方法、或根据权利要求45所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46所述的用途，
其中所述病况与炎症相关。
48.根据权利要求44所述的方法或根据权利要求45所述的供使用
的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求46所述的用途，其
中所述病况与氧化应激相关。
49.根据权利要求44和47中任一项所述的方法、或根据权利要求
45和47到48中任一项所述的供使用的化合物、多晶型物或药物组合物
、或根据权利要求46到48中任一项所述的用途，其中所述病况是皮肤疾
病或病症、败血症、皮炎、骨关节炎、癌症、炎症、自身免疫性疾病、炎
性肠病、因局部或全身暴露于电离辐射所致的并发症、粘膜炎、急性或慢
性器官衰竭、肝病、胰腺炎、眼部病症、肺病或糖尿病。
50.根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，
其中所述病况是皮肤疾病或病症。
51.根据权利要求50所述的方法、或根据权利要求50所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求50所述的用途，
其中所述皮肤疾病或病症是皮炎、热烧伤或化学烧伤、慢性创伤、痤疮、
脱发、其它毛囊病症、大疱性表皮松解、晒伤、晒伤并发症、皮肤色素沉
着病症、衰老相关性皮肤病况、手术后创伤、因皮肤损伤或烧伤所致的瘢
痕、银屑病、自身免疫性疾病或移植物抗宿主病的皮肤表现、皮肤癌、或

\t牵涉到皮肤细胞过度增殖的病症。
52.根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，
其中所述皮肤疾病或病症是皮炎。
53.根据权利要求52所述的方法、或根据权利要求52所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求52所述的用途，
其中所述皮炎是过敏性皮炎、特应性皮炎、因化学暴露所致的皮炎或辐射
诱发的皮炎。
54.根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，
其中所述皮肤疾病或病症是慢性创伤。
55.根据权利要求54所述的方法、或根据权利要求54所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求54所述的用途，
其中所述慢性创伤是糖尿病性溃疡、褥疮或静脉曲张性溃疡。
56.根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，
其中所述皮肤疾病或病症是脱发。
57.根据权利要求56所述的方法、或根据权利要求56所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求56所述的用途，
其中所述脱发是秃发或药物诱发的脱发。
58.根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，

\t其中所述皮肤疾病或病症是皮肤色素沉着病症。
59.根据权利要求58所述的方法、或根据权利要求58所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求58所述的用途，
其中所述皮肤色素沉着病症是白癜风。
60.根据权利要求51所述的方法、或根据权利要求51所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求51所述的用途，
其中所述皮肤疾病或病症是牵涉到皮肤细胞过度增殖的病症。
61.根据权利要求60所述的方法、或根据权利要求60所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求60所述的用途，
其中所述牵涉到皮肤细胞过度增殖的病症是角化过度。
62.根据权利要求49所述的方法、或根据权利要求49所述的供使
用的化合物、多晶型物或药物组合物、或根据权利要求49所述的用途，
其中所述病况是自身免疫性...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·安德森，安德里亚·德克尔，刘晓峰，
申请(专利权)人：里亚塔医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US