(2`R)-2`-脱氧-2`-卤代-2`-甲基脲苷衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了式I化合物及其制备方法和中间体；式I化合物用于制备治疗病毒感染疾病药物的用途；式I化合物在制备索氟布韦及其类似物中的用途以及使用式I化合物制备索氟布韦及其类似物的方法。本发明专利技术要求保护的方法通过设计新的反应路线，避免了磷酰化反应中使用叔丁基氯化镁引起的副反应，减少了生成的杂质，降低了后续的纯化工序的难度。而且经试验证明，本发明专利技术要求保护的方法，反应条件温和，易于操作，收率高，得到的产物质量稳定，纯度高，可以进行工业规模放大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，更具体而言，涉及式I化合物及其制备方法和中间体，所述式I化合物在制备治疗病毒感染疾病药物中的用途，所述式I化合物在制备索氟布韦及其类似物中的用途以及使用所述式I化合物制备索氟布韦及其类似物的方法。
技术介绍
索氟布韦(Sofosbuvir，SFBV)由Pharmasset公司开发，由Gilead Science公司继续后期开发。已经公布的临床三期研究结果表明，使用索氟布韦(之前名为GS-7977)+免疫增强剂利巴韦林(Ribavirin)的组合疗法对之前治疗失败的2型或3型C型肝炎患者进行为期12周和16周的治疗，治疗结果令人满意。索氟布韦作为丙型肝炎治疗药物若获批，那么索氟布韦将成为用于丙肝治疗的首个全口服组合治疗方案中的重要组成部分，同时具有治愈率高、复发率低的优势。索氟布韦是一种前药，在体内被代谢为2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷-5’-单磷酸酯。目前报道索氟布韦的合成方法如下：在文献(Journal of Organic Chemistry,76(20),8311-8319；2011)中，以式III化合物为原料进行磷酰化反应得到索氟布韦，但是这种方法中的磷酰化反应需要用叔丁基氯化镁作为碱，叔丁基氯化镁可以与尿嘧啶碱基N原子上的氢发生反应，消耗一当量叔丁基氯化镁，并且会引起副反应，生成杂质，给后面的纯化带来困难。
技术实现思路
针对上述技术问题，本专利技术人设计合成了以下通式I所示的化合物，所述通式I化合物可以用于治疗病毒感染性疾病，并可以在适当的条件下进行催化氢化或水解反应得到索氟布韦及其类似物。因此，本专利技术一方面的目的在于提供通式I所示的化合物或其盐。本专利技术的再一方面的目的在于提供通式I化合物的制备方法。本专利技术的再一方面的目的在于提供用于制备通式I化合物的中间体。本专利技术的又一方面的目的在于提供通式I化合物用于制备治疗病毒感染性疾病药物的用途。本专利技术的又一方面的目的在于提供一种药物组合物，其包含通式I化合物。本专利技术的又一方面的目的在于提供所述通式I化合物在制备式VI化合物中的用途。本专利技术的另一方面的目的在于提供一种使用通式I化合物制备式VI化合物的方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术提供如下通式I所示的化合物或其盐：其中，在以上通式I中，各取代基的定义如下：R1为C1-C10直链或支链烷基、C6-C12芳基取代的C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链烷氧基羰基取代的C1-C10直链或支链烷基、C6-C12芳基或C1-C10直链或支链烷基羰基；优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基、C6-C12芳基取代的C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基羰基取代的C1-C5直链或支链烷基、C6-C12芳基或C1-C5直链或支链烷基羰基；更优选地，R1为苯甲基、异丙氧基羰基取代的甲基。R2为取代或未取代的C6-C12芳基或取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基，优选地，R2为取代或未取代为苯基或取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基；其中，所述取代基为羟基、卤素、腈基、羟基取代的C1-C10直链或支链烷基羰基氧基或羟基取代的C1-C10直链或支链烷基羰基巯基；优选地，所述取代基为羟基取代的C1-C5直链或支链烷基羰基氧基或羟基取代的C1-C5直链或支链烷基羰基巯基；更优选地，R2为苯基或R3为氢、羟基、卤素、腈基或C1-C10直链或支链烷基；优选地，R3为氢、羟基、氟、氯、溴、腈基或C1-C5直链或支链烷基；更优选地，R3为羟基、氟、氯、溴或腈基；表示单键或双键；当为单键时，R6为-A-R5、-A-O-R5；R7为氧代基团
(＝O)；当为双键时，R6不存在，R7为-O-A-O-R5、-O-A-R5；A为羰基、亚甲基或CHR4，其中，R4为C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链烷氧基；优选地，C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基；更优选地，R4为甲基；R5为H、C1-C10直链或支链烷基、苄基、C1-C10直链或支链烷基羰基、C1-C10直链或支链烷基氨基羰基、C3-C8环烷基氨基羰基、C1-C10直链或支链烷氧基羰基、C3-C8环烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基；优选地，R5为H、C1-C8直链或支链烷基、苄基、C1-C5直链或支链烷基羰基、C1-C5直链或支链烷基氨基羰基、C3-C8环烷基氨基羰基、C1-C5直链或支链烷氧基羰基、C3-C8环烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基；更优选地，R5为甲基、叔丁基、正戊基、苄基、乙酰基、乙氧基羰基、环己基氧羰基。进一步地，通式I所示的化合物优选具有如下通式I-A或I-B所示的结构：在通式I-A和I-B中，R1、R2和R3的定义与以上通式I化合物中的定义相同，R6为-A-R5、-A-O-R5；R7为-O-A-O-R5或-O-A-R5。最优选地，本专利技术的通式I化合物选自：本专利技术还提供了通式I化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物III与烃基化试剂经过烃基化反应得到化合物II；(2)化合物II与磷酰化试剂经磷酰化反应得到通式I化合物；反应过程如下反应式所示：其中，R1、R2、R3、R6、R7和的定义与前述通式I化合物中的定义相同。在所述烃基化反应中，化合物III可以与相应的烃基化试剂在碱存在的条件下，在合适的溶剂中进行。所述的碱可以选自有机碱或无机碱，更优选为选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。所述的溶剂可以为选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、丙酮、甲苯、二氧六环、吡啶中的一种或多种；其中，在所述烃基化试剂中，B为亚甲基或CHR4，R4和R5的定义与前述通式I化合物中的定义相同，R8为离去基团，优选为卤素原子、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基；化合物III与烃基化试剂的摩尔比例为1:1～10，优选为1:1～3。在所述磷酰化反应中，化合物II与相应的磷酰化试剂在碱存在下，在合适的溶剂中进行。所述碱可以为有机碱或无机碱，优选为选自叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁、苯基氯化镁、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠中的一种或多种。所述溶剂为选自甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述磷酰化试剂可以为本领域中已知的磷酰化试剂而没有特殊限制，例如(S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(R)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(S)-2-[(R)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(R)-2-[(R)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(S)-2-[(S)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(R)-2-[(S)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(S)-2-[(R)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式I所示的化合物或其盐：其中，R1为C1‑C10直链或支链烷基、C6‑C12芳基取代的C1‑C10直链或支链烷基、C1‑C10直链或支链烷氧基羰基取代的C1‑C10直链或支链烷基、C6‑C12芳基或C1‑C10直链或支链烷基羰基；优选地，R1为C1‑C5直链或支链烷基、C6‑C12芳基取代的C1‑C5直链或支链烷基、C1‑C5直链或支链烷氧基羰基取代的C1‑C5直链或支链烷基、C6‑C12芳基或C1‑C5直链或支链烷基羰基；更优选地，R1为苯甲基、异丙氧基羰基取代的甲基；R2为取代或未取代的C6‑C12芳基或取代或未取代的C1‑C10直链或支链烷基，优选地，R2为取代或未取代为苯基或取代或未取代的C1‑C5直链或支链烷基；其中，所述取代基为羟基、卤素、腈基、羟基取代的C1‑C10直链或支链烷基羰基氧基或羟基取代的C1‑C10直链或支链烷基羰基巯基；优选地，所述取代基为羟基取代的C1‑C5直链或支链烷基羰基氧基或羟基取代的C1‑C5直链或支链烷基羰基巯基；更优选地，R2为苯基或R3为氢、羟基、卤素、腈基或C1‑C10直链或支链烷基；优选地，R3为氢、羟基、氟、氯、溴、腈基或C1‑C5直链或支链烷基；更优选地，R3为羟基、氟、氯、溴或腈基；表示单键或双键；当为单键时，R6为‑A‑R5、‑A‑O‑R5；R7为＝O；当为双键时，R6不存在，R7为‑O‑A‑O‑R5、‑O‑A‑R5；A为羰基、亚甲基或CHR4，其中，R4为C1‑C10直链或支链烷基、C1‑C10直链或支链烷氧基；优选地，C1‑C5直链或支链烷基、C1‑C5直链或支链烷氧基；更优选地，R4为甲基；R5为H、C1‑C10直链或支链烷基、苄基、C1‑C10直链或支链烷基羰基、C1‑C10直链或支链烷基氨基羰基、C3‑C8环烷基氨基羰基、C1‑C10直链或支链烷氧基羰基、C3‑C8环烷氧基羰基、C6‑C12芳氧基羰基；优选地，R5为H、C1‑C8直链或支链烷基、苄基、C1‑C5直链或支链烷基羰基、C1‑C5直链或支链烷基氨基羰基、C3‑C8环烷基氨基羰基、C1‑C5直链或支链烷氧基羰基、C3‑C8环烷氧基羰基、C6‑C12芳氧基羰基；更优选地，R5为甲基、叔丁基、正戊基、苄基、乙酰基、乙氧基羰基、环己基氧羰基。...

【技术特征摘要】
1.如下通式I所示的化合物或其盐：其中，R1为C1-C10直链或支链烷基、C6-C12芳基取代的C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链烷氧基羰基取代的C1-C10直链或支链烷基、C6-C12芳基或C1-C10直链或支链烷基羰基；优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基、C6-C12芳基取代的C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基羰基取代的C1-C5直链或支链烷基、C6-C12芳基或C1-C5直链或支链烷基羰基；更优选地，R1为苯甲基、异丙氧基羰基取代的甲基；R2为取代或未取代的C6-C12芳基或取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基，优选地，R2为取代或未取代为苯基或取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基；其中，所述取代基为羟基、卤素、腈基、羟基取代的C1-C10直链或支链烷基羰基氧基或羟基取代的C1-C10直链或支链烷基羰基巯基；优选地，所述取代基为羟基取代的C1-C5直链或支链烷基羰基氧基或羟基取代的C1-C5直链或支链烷基羰基巯基；更优选地，R2为苯基或R3为氢、羟基、卤素、腈基或C1-C10直链或支链烷基；优选地，R3为氢、羟基、氟、氯、溴、腈基或C1-C5直链或支链烷基；更优选地，R3为羟基、氟、氯、溴或腈基；表示单键或双键；当为单键时，R6为-A-R5、-A-O-R5；R7为＝O；当为双键时，R6不存在，R7为-O-A-O-R5、-O-A-R5；A为羰基、亚甲基或CHR4，其中，R4为C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链烷氧基；优选地，C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基；更优选地，R4为甲基；R5为H、C1-C10直链或支链烷基、苄基、C1-C10直链或支链烷基羰基、C1-C10直链或支链烷基氨基羰基、C3-C8环烷基氨基羰基、C1-C10直链或支链烷氧基羰基、C3-C8环烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基；优选地，R5为H、C1-C8直链或支链烷基、苄基、C1-C5直链或支链烷基羰基、C1-C5直链或支链烷基氨基羰基、C3-C8环烷基氨基羰基、C1-C5直链或支链烷氧基羰基、
\tC3-C8环烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基；更优选地，R5为甲基、叔丁基、正戊基、苄基、乙酰基、乙氧基羰基、环己基氧羰基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，通式I化合物选自：3.权利要求1或2所述的通式I化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物III与烃基化试剂经过烃基化反应得到化合物II；(2)化合物II与磷酰化试剂经磷酰化反应得到通式I化合物；反应过程如下反应式所示：其中，R1、R2、R3、R6、R7和的定义与权利要求1中通式I化合物中的定义相同；优选地，在所述烃基化反应中，化合物III与相应的烃基化试剂在碱存在的条件下在溶剂中进行；所述的碱选自有机碱或无机碱，更优选为选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述的溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、丙酮、甲苯、二氧六环、吡啶中的一种或多种；其中，在所述烃基化试剂中，B为亚甲基或CHR4，R4和R5的定义与前述通式I化合物中的定义相同，R8为离去基团，优选为卤素原子、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基；化合物III与烃基化试剂的摩尔比例为1:1～10，优选为1:1～3；在所述磷酰化反应中，化合物II与相应的磷酰化试剂在碱存在下在溶剂中进行；所述碱选自有机碱或无机碱，更优选为选自叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁、苯基氯化镁、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠中的一种或多种；所述溶剂优选为选自甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述磷酰化试剂优选为选自(S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(R)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(S)-2-[(R)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(R)-2-[(R)-(2,3,4,5,6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(S)-2-[(S)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(R)-2-[(S)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺基]丙酸异丙酯、(S)-2-[(R)-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋翔锐，胡天文，田广辉，沈敬山，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，中国科学院上海药物研究所，山东特珐曼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32