本申请涉及膦酸酯衍生物及其合成方法。本公开描述膦酸酯衍生物的合成方法。本公开的优选方法使得能够大规模制备具有高纯度的膦酸酯化合物。在一些实施方案中，本公开的优选方法也使得能够不需使用层析纯化方法和以比先前用于制备这样的化合物所使用的方法更好的产率制备膦酸酯衍生物。本文也公开膦酸酯衍生物的形态学形式。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年8月31日，申请号为201180051834.X，专利技术名称为“膦酸酯衍生物及其合成方法”的专利技术专利申请的分案申请。交叉引用本申请要求2010年8月31日递交的美国临时专利申请系列号61/378743的优先权的益处，其整个公开通过引用结合到本文中。
本公开通常涉及适合于合成取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物的方法。本专利技术例如在合成有机化学和制药科学领域发现具有用途。背景前药方法自从20世纪50年代后期已被广泛用于增加在口服给予之后的药物生物利用度以及药物靶向。前药为在引起治疗作用之前经历体内转化的化合物。这种策略基于通过把前药部分(prodrug-moieties)附着于药理活性形式来化学修饰活性物质，前药在理想情况下应克服阻碍母体物质的药物运输的生化和身体屏障。有限的口服生物利用度通常被认为是由于膜渗透性不佳、水溶性(在胃肠液中)低或者广泛的首过代谢。长期认为大多数药物的肠道吸收通过被动扩散进行，其中药物分子的脂溶性为决定因素。然而，许多水溶性化合物已经显示利用专门的载体介导的传输机制很好地跨细胞膜运动。这些膜转运体在决定细胞或有机体暴露于包括营养物和细胞副产物以及药物分子的各种溶解物方面起关键作用。已努力通过使用靶向存在于小肠中的各种主动运输系统的不同的前体部分(pro-moieties)改善药物生物利用度。运输系统的实例包括肽转运体、有机阳离子转运体、有机阴离子转运体、葡萄糖转运体、维生素转运体、胆汁酸转运体、脂肪酸转运体、磷酸根转运体、单羧酸转运体、碳酸氢根转运体、ABC转运体、核苷转运体和氨基酸转运体，如由H.-C. Shi等在R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkers编辑，药物化学中的方法和原理(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Wiley-VCH, Weinheim, 2003; 第245 287页中描述的那样，其通过引用结合到本文中。所有这些转运体主要位于沿着胃肠道分布变化的刷状缘膜中，并且显示不同的底物特异性。西多福韦(西多福韦) [(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶, HPMPC]已被批准在临床中用作治疗AIDS相关的巨细胞病毒性视网膜炎。已知西多福韦具有抗几乎所有DNA病毒的广谱活性。其已经显示具有不仅抗巨细胞病毒，而且抗其它疱疹病毒比如单纯性疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、厄泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒(EBV)及6、7和8型人类疱疹病毒的治疗效力。其也具有抗腺病毒、乳多空病毒比如乳头瘤病毒和多瘤病毒、痘病毒比如天花病毒(天花的病原体)和其它正痘病毒比如猴痘病毒和虹彩病毒(iridiovirus)的抗病毒活性。本专利技术在某种程度上提供用于合成西多福韦的脂前药的方法。合成西多福韦衍生物的理想方法应例如以高纯度和高产率提供产品化合物。优选地，这样的方法应避免或尽可能减少使用通过层析法进行纯化。本专利技术针对提供这些期望的特征中的一种或多种。本公开的概述本公开描述膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(本文“CMX001”)的形态学形式(形式A)。CMX001的形式A的特征为包括在约5.5、19.3、20.8和21.3度2θ处的峰的X-射线衍射图。在一个实施方案中，形式A的特征为进一步包括在约17.8和23.3度2θ处的峰的X-射线衍射图。在一个实施方案中，形式A的特征为包括在约5.5、17.8、19.3、20.8、21.3和23.3度2θ处的峰的X-射线衍射图。在一个实施方案中，形式A的特征为包括在约5.5、13.5、17.8、19.0、19.3、20.5、20.8、21.3、23.3、23.9、24.9和25.9度2θ处的峰的X-射线衍射图。在一个实施方案中，形式A的特征为包括在约5.5、11.0、13.5、14.3、17.8、18.3、19.0、19.3、20.2、20.5、20.8、21.3、22.1、22.7、23.3、23.9、24.3、24.9、25.6和25.9度2θ处的峰的X-射线衍射图。在另一个实施方案中，形式A的特征为与在图4中示出的基本相似的X-射线衍射图。在另一个实施方案中，形式A通过纯化方法产生，这种纯化方法包括使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的粗制备物自有机溶剂比如醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)中重结晶。优选地，有机溶剂为甲醇。在一个实施方案中，形式A具有大于91%，例如大于92.5%、大于95%、大于96%、大于97%或大于97.5%的纯度。在一个实施方案中，形式A具有大于98%，例如大于98.5%、大于99%、大于99.2%、大于99.5%或大于99.8%的纯度。在另一个实施方案中，形式A具有少于1.5%的N4-烷基化材料，例如少于1.0 %的N4-烷基化材料或少于0.5%的N4-烷基化材料。在另一个实施方案中，形式A不含N4-烷基化材料。本公开也描述用于制备取代的磷酸酯的方法。在一个实施方案中，例如，本公开描述用于制备CMX001例如CMX001的形式A的方法。优选的是这样的方法使得能够以高纯度和以大规模制备CMX001 (例如形式A)，而不需要经层析法纯化。在一个实施方案中，那么，本公开描述用于制备膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的改进的方法。改进包括用二叔丁醇镁处理(S)-N1-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(本文“CMX212”)，然后用膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-, 单[3-(十六烷氧基)丙基]酯, 钠盐(本文“CMX203”)处理，形成膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(本文“CMX225”)。膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX225)与保护基脱除剂反应，提供膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)。在另一个实施方案中，本公开提供用于合成纯化的膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的方法，所述方法包括：(a) 在金属碳酸盐和第一种合适的有机溶剂存在下，使胞嘧啶与(S)-三苯甲基缩水甘油醚接触，形成(S)-N1-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)；(b) 在二叔丁醇镁和第二种合适的有机溶剂存在下，使(S)-N1-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)与膦酸P-[[[(4-甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种口服剂型，包含膦酸[[(S)‑2‑(4‑氨基‑2‑氧代‑1(2H)‑嘧啶基)‑1‑(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3‑(十六烷氧基)丙基]酯的形态学形式，该形态学形式的特征为包括在约5.5、19.3、20.8和21.3度2θ处的峰的X‑射线衍射图。
【技术特征摘要】
2010.08.31 US 61/3787431.一种口服剂型，包含膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的形态学形式，该形态学形式的特征为包括在约5.5、19.3、20.8和21.3度2θ处的峰的X-射线衍射图。2.权利要求1的口服剂型，其中膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的特征为与在图4中阐明的基本相似的X-射线衍射图。3.权利要求1的口服剂型，其中膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的特征为与在图2中阐明的基本相似的X-射线衍射图。4.权利要求1的口服剂型，其中膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的特征为与在图3中阐明的基本相似的X-射线衍射图。5.权利要求1的口服剂型，其中膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的特征为与在图5中阐明的基本相似的X-射线衍射图。6.权利要求1的口服剂型，其中膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯通过包括使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的粗制备物自甲醇中重结晶的纯化方法产生。7.权利要求1的口服剂型，其中膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的形态学形式具有大于91%的纯度。8.权利要求1的...
【专利技术属性】
技术研发人员：RW维尔，MR阿尔蒙，BM兰珀特，
申请(专利权)人：奇默里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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