十六烷氧基丙基膦酸酯的形态制造技术

本发明专利技术描述了膦酸酯化合物的合成方法。根据本发明专利技术的方法允许大规模的制备具有高纯度和稳定性的膦酸酯的化合物。还公开了膦酸酯化合物的形态学形态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2013年11月15日提交的美国临时申请号61/904,857的优先权和利益，其全部内容通过引用全部并入到本申请中。
本专利技术涉及膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的固体晶型，以及相关组合物和方法。在本专利技术中提供的方法提供了具有高纯度、高产量和高稳定性的化合物1的形态的合成及其晶体。
技术介绍
在制药开发中，需要可重复的制备方法以获得在化学和形态上的纯净形式的药物活性组分。获得均质固体状态的药物活性组分是遵守成品制剂的工业制备需求的先决条件。具有不同形态的相同活性组分的固体形态在溶解速率、生物利用度和化学稳定性方面可显示出显著的不同。因此，从工业化学和制药技术的观点来看，就操作技术而言，活性组分的不同固体形态可具有显著不同的特性，例如，过滤或干燥速率、可溶性、压片期间的行为。在此提及的特性对工业生产过程的功效、经济性、可重复性以及复杂性具有直接的影响并可产生形态均匀的产品。人们通常认为，与无定型形式相比，药物活性组分的晶体形式具有提高的化学稳定性药物活性。由于在成品剂型的制造和保质期期间不同的分解过程，在稳定性方面的这种差异一般很重要。因此，在制药开发期间，医药产品的制造者优选使用活性组分的晶体形式。药物活性组分的多晶型可以以多种途径进行利用。例如，使用具有合适稳定性以及杂质分布(纯度)的晶体形式用于制造成品剂型是至关重要的。同样重要的是，晶体活性组分应该具有适当的用于大规模制造的操作和工业规模的制药技术的特性。然而，在设计不同成品剂型期间，也可以利用多晶型的不同特性，例如溶解速率和颗粒大小等。具有低溶解速率的多晶型可有助于延迟释放剂型的特性，而在立即释放剂型的制剂期间，本领域的技术人员可能会欣赏具有较高溶解性或较高溶解速率的形式。而且，制备特定的多晶型不是本领域的常规实践。本专利技术旨在提供具有期望特性的独特的化合物1的多晶型。
技术实现思路
本专利技术在某种程度上提供了一种用于制造工业规模的固体形态(例如晶体形式)的膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(化合物1)的方法。在一些实施方式中，本专利技术提供了合成化合物的方法以提供具有高产量和高纯度的该化合物。在一些实施方式中，与无定型形式相比，通过本专利技术的方法合成的化合物1的晶型是稳定的。本专利技术的一个目的是提供用于制备良好产量、大量以及具有期望纯度的固体形态的膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(“化合物1”)的新方法。本专利技术提供的是[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]膦酸酯(“化合物1”)的新的固体形态(例如晶体形式)。一个实施方式涉及多晶型或形态学形态II(术语“多晶型”或“形态学形态”在本申请中可以交换地使用)。在一些实施方式中，包括本专利技术的形态学形态II的组合物实质上是没有杂质的，即没有足够量的杂质存在于形态II的样品中。在一些实施方式中，包括形态学形态II的组合物实质上不含无定型的化合物1。本专利技术的实施方式还提供了形态II实质上不含水合物形式。在一些实施方式中，包括形态II的组合物是无水的。在一些实施方式中，包括本专利技术的形态学形态II的组合物在室温以小于约3mg/mL溶解于1:1的甲醇:水的比例，并在约63℃以小于14mg/mL溶解。包括本专利技术的形态II的组合物可具有包括在约2.81和约5.63度2θ处的主峰的X-射线衍射图谱。在一个实施方式中，包括本实施方式的形态学形态II的化合物的组合物的特征在于与图1、图7、图13、图14、图20、图21或图25中展示的实质上相似的X-射线衍射图谱、与图2中展示的实质上相似的指示和/或具有与图4、图15、图16或图22-24中展示的实质上相似的差示扫描量热法(DSC)的热谱。本专利技术的一个实施方式提供了具有通式II或III的化合物的形态学形态II，所述形态学形态II由具有以选自2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36和29.61的度2θ(±0.2)表达的两个或多个(例如，三个或多个、四个或多个、五个或多个、六个或多个、七个或多个、八个或多个、九个或多个、或十个或多个)峰的X-射线衍射图谱表征或具有与图1、图7、图13、图14、图20、图21或图25中展示的实质上相似的X-射线衍射图谱。在一个实施方式中，包括形态学形态II的组合物具有与图2中展示的实质上相似的指示和/或与图4、图15、图16或图22-24中展示的实质上相似的DSC热谱。在一些实施方式中，包括形态II的组合物的特征在于与图6中展示的1HNMR实质上相似的1H NMR。本专利技术提供了通式II或III的化合物(或其药学上可接受的盐)的形态学形态II，其特征在于具有以选自2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36和29.61度2θ(±0.2)表达的两个或多个(例如，三个或多个、四个或多个、五个或多个、六个或多个、七个或多个、八个或多个、九个或多个、或十个或多个)峰的X-射线衍射图谱，或具有与图1、图7、图13、图14、图20、图21或图25中展示的实质上相似的X-射线衍射图谱，和/或特征在于与图6中展示的实质上相似的1H NMR，以约100mg每周两次的剂量或以约200mg每周一次的剂量给药。在一个实施方式中，具有与图2中展示的实质上相似的指示和/或与图4、图15、图16或图22-24中展示的实质上相似的DSC热谱的包括形态学形态II的组合物以约100mg每周两次的剂量或以约200mg每周一次的剂量给药。本专利技术提供了通式II或III的化合物(或其药学上可接受的盐)的形态学形态II，所述形态学形态II的特征在于具有以选自2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、本文档来自技高网...

【技术保护点】
膦酸[[(S)‑2‑(4‑氨基‑2‑氧代‑1(2H)‑嘧啶基)‑1‑(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3‑(十六烷氧基)丙基]酯(化合物1)的形态学形态II。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.15 US 61/904,8571.膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(化合物1)的形态学形态II。2.根据权利要求1所述的形态学形态II，其中所述形态学形态是无水的。3.根据权利要求1所述的形态学形态II，其中形态II为部分的水合物或部分的水合物形式。4.根据权利要求1所述的形态学形态II，其中所述形态II在室温以小于约3mg/mL溶解于1:1的甲醇:水的比例，在约63℃以小于约14mg/mL溶解。5.根据权利要求1所述的形态学形态II，其特征在于，具有包括在约2.81和约5.63度2θ的主峰的X射线衍射图谱。6.根据权利要求1所述的形态学形态II，其特征在于，具有与图1中展示的实质上相似的X射线衍射图谱以及与图2中展示的实质上相似的指示。7.根据权利要求1所述的形态学形态II，其特征在于，具有在选自2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36和29.61度2θ(±0.2)处表达的两个或多个峰的X射线衍射图谱。8.根据权利要求1所述的形态学形态II，其特征在于，具有与图1、图7、图13、图14、图20或图21中展示的实质上相似的X射线衍射图谱。9.根据权利要求1所述的形态学形态II，其特征在于，具有与图4、图15或图16中展示的实质上相似的DSC热谱。10.根据权利要求1所述的形态学形态II，其特征在于，具有与图4中展示的实质上相似的DSC热谱。11.根据权利要求1所述的形态学形态II，其由纯化的方法制备，包括从甲醇中重结晶制备膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(化合物1)。12.一种制备包括膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的形态II的组合物的方法，包括将(S)-N1-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞核嘧啶(化合物2)、P-[[[4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-单[3-(十六烷氧基)丙基]酯钠盐(化合物4)与叔丁醇镁以及合适的有机溶剂混合的步骤。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述形态II具有大于或等于约91％wt/wt，大于或等于约95％wt/wt或大于或等于约99％wt/wt的纯度。14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述形态学形态II不是水合物。15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述形态学形态II在室温以小于约3mg/mL溶解于1:1的甲醇:水的比例，在约63℃以小于约14mg/mL溶解。16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述形态学形态II具有包括在约2.81和约5.63度2θ的峰的X射线衍射图谱。17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述形态学形态II具有与图1或图20中展示的实质上相似的X射线衍射图谱、与图2中展示的实质上相似的指示以及与图4中展示的实质上相似的DSC热谱。18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述形态II在DSC热谱中在约43℃(最大峰值)显示出少量的吸热，然后在约90和约95℃(最大峰值)显示重叠大量吸热。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，最后的吸热在约196℃启动。20.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述形态学形态II具有在选自2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36和29.61度2θ(±0.2)处表达的两个或多个峰的X射线衍射图谱。21.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述形态学形态II具有与图1、图7、图13、图14、图20、图21或图25中展示的实质上相似的X射线衍射图谱。22.根据权利要求12所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伊·温德尔·韦尔，亚伦·利·唐尼，
申请(专利权)人：奇默里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US