一种替诺福韦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：1)在有机溶剂中，在碱和盐存在条件下，羟丙基腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯发生缩合反应，制得替诺福韦二酯，其中，羟丙基腺嘌呤:对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1～3；羟丙基腺嘌呤:碱的摩尔比为1:1～5；盐:碱的摩尔比为1:1～5；2)在酸性条件下，替诺福韦二酯发生水解反应，制得替诺福韦,其中，替诺福韦二酯:酸的摩尔比为1:3～15。该方法具有收率高、成本低、安全环保、便于操作等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的制备
，具体涉及一种替诺福韦的制备方法。
技术介绍
富马酸替诺福韦酯(TDF)是用于治疗乙肝、艾滋病的抗病毒一线治疗药物。替诺福韦(Tenofovir)是制备富马酸替诺福韦酯(TDF)的关键中间体(WO9403467A2)。WO9403467A2公开了一种替诺福韦的制备方法(工艺流程见图1)，该方法是在强碱(如氢化钠)作用下，羟丙基腺嘌呤(HPA)与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)发生缩合反应，制得替诺福韦二酯(TenofovirDiester)，再将替诺福韦二酯水解，制得替诺福韦。US5733788A公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用氢化锂制备替诺福韦。WO9905150A1公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用叔丁醇锂制备替诺福韦。WO2002008241A2公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用异丙醇镁制备替诺福韦。WO2014033688A1公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用甲基溴化镁制备替诺福韦。US20090286981A1公开了一种替诺福韦的制备方法，该方法使用叔丁醇镁制备替诺福韦。上述文献中，叔丁醇镁参与的制备反应具有安全稳定、易操作、副产物少、收率高(74％)等优点，但因叔丁醇镁的价格偏高，存在制造成本高的缺陷。EP2462935A1公开了使用氢化钠加氯化镁代替叔丁醇镁制备替诺福韦的方法(工艺流程见图2),但该方法的收率仅有57％。WO2012081032A1公开了使用氨基钠加氯化镁代替叔丁醇镁制备替诺福韦的方法。该方法的收率(60.5％)有所提高,但其制备效率远不如叔丁醇镁。专利技术内容本专利技术的目的在于提供一种替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：1)在有机溶剂中，在碱和盐存在条件下，羟丙基腺嘌呤(HPA)与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)发生缩合反应，制得替诺福韦二酯，其中，羟丙基腺嘌呤:对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1～3；羟丙基腺嘌呤:碱的摩尔比为1:1～5；盐:碱的摩尔比为1:1～5；2)在酸性条件下，替诺福韦二酯发生水解反应，制得替诺福韦,其中，替诺福韦二酯:酸的摩尔比为1:3～15。本专利技术的优选技术方案中，所述的碱为tBuON，其中，N选自Li+、Na+、K+、Ru+、Se+的任一种，优选为Na+、K+的任一种。本专利技术的优选技术方案中，所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾的任一种。本专利技术的优选技术方案中，所述的盐为MX2，其中，M选自Pi2+、Mg2+、Ca2+、Si2+、Ba2+的任一种，优选为Mg2+、Ca2+的任一种；X选自卤素、醋酸根、三氟甲磺酸根的任一种。本专利技术的优选技术方案中，所述的卤素选自氟、氯、溴、碘的任一种。本专利技术的优选技术方案中，所述的盐为氯化镁。本专利技术的优选技术方案中，羟丙基腺嘌呤:对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的 摩尔比为1:1.5。本专利技术的优选技术方案中，羟丙基腺嘌呤:碱的摩尔比优选为1:2。本专利技术的优选技术方案中，盐:碱的摩尔比为1:2。本专利技术的优选技术方案中，所述的有机溶剂选自酰胺、醚、芳烃、腈的任一种或其组合，优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯甲醚、乙腈、丙腈的任一种或其组合，更优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲苯的任一种或其组合，最优选为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，缩合反应温度为25℃～150℃，优选为45℃～100℃，更优选为70℃～85℃。本专利技术的优选技术方案中，缩合反应的时间为2～10小时，优选为4～6小时。本专利技术的优选技术方案中，所述的酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合，优选为乙酸、草酸、丙酸、柠檬酸、盐酸、氢溴酸、硫酸的任一种或其组合，更优选为酸的水溶液、不含水的酸的任一种或其组合，最优选为氢溴酸水溶液。本专利技术的优选技术方案中，水解反应中替诺福韦二酯:酸的摩尔比为1:3～15，优选为1:7～9。本专利技术的优选技术方案中，水解反应温度为25℃～150℃，优选为65℃～110℃，更优选为85℃～100℃。本专利技术的优选技术方案中，水解反应时间为2～10小时，优选为4～6小时。本专利技术所述的高压液相(HPLC)检测法：柱子，Sunfire C18,250mX4.6mm,5μm；柱温，45℃；稀释剂，水-甲醇(1:1,v/v)；流速，0.8ml/min；检测波长，UV260nm；进样体积，10μl；样品浓度，0.5mg/ml；流动相A，1000ml水含1ml三乙胺、1.56g磷酸二氢钠二水和物，磷酸调pH值5.5；流动相B，甲醇。除非另有说明，本专利技术涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本专利技术涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本专利技术涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。与现有技术相比，本专利技术的制备方法具有下述有益技术效果：1、US20090286981A公开的用叔丁醇镁制备替诺福韦的方法存在成本高等缺陷，EP2462935A1、WO2012081032A1公开的叔丁醇镁替代品制备替诺福韦的方法存在DESMP使用量大、收率低、成本高等缺陷。2、本专利技术的替诺福韦制备方法，在由羟丙基腺嘌呤(HPA)向替诺福韦转化中，使用安全简单廉价的碱来制备替诺福韦，例如，本专利技术的实施例1-2使用叔丁醇钠/钾+氯化镁来替代叔丁醇镁、实施例3-4使用氢化钠/氨基钠+叔丁醇+氯化镁来替代叔丁醇镁，具有副产物少、收率高(74％)、成本低、安全环保、操作简便等优点。附图说明图1为WO9403467A2公开的替诺福韦的工艺流程图；图2为EP2462935A1公开的替诺福韦的工艺流程图；图3为本专利技术的替诺福韦的工艺流程图。具体实施方式以下将结合实施例具体说明本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术的实质。对比例1替诺福韦的制备参照US20090286981A1的实施例3制备替诺福韦，包括下述步骤：1)于25～35℃条件下，搅拌，将100克(0.518摩尔)羟丙基腺嘌呤(HPA)悬浮于200毫升N,N-二甲基甲酰胺中，再加入71克(0.415摩尔)叔丁醇镁，搅拌混合均匀，所得的混合物于60℃保温1小时后，再升温至74℃；2)于74～78℃条件下，搅拌，于2小时内加入200克(0.6216摩尔)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)后，维持在74～78℃，搅拌5小时，再将反应液冷至25～35℃，加入60克醋酸；3)于80℃条件下，减压蒸除溶剂，冷至25～35℃，加入600毫升二氯甲烷和100毫升水；4)过滤除盐，蒸除滤液中的二氯甲烷后，加入655克(3.88摩尔)氢溴酸水溶液后，在90℃条件下，保温5小时，再将反应液冷至室温，加入300毫升水和300毫升二氯甲烷，搅拌1小时后，分层，其中，水层用氢氧化钠中和至pH 2.5～3.0,冷至5℃，继续搅拌4小时；5)过滤，滤饼和水一起加热回流溶解后，冷至室温后，再冷至5℃；6)过滤，滤饼用水洗涤，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：1)在有机溶剂中，在碱和盐存在条件下，羟丙基腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯发生缩合反应，制得替诺福韦二酯，其中，盐:碱的摩尔比为1:1～5；羟丙基腺嘌呤:对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1～3；羟丙基腺嘌呤:碱的摩尔比为1:1～5；2)在酸性条件下，替诺福韦二酯发生水解反应，制得替诺福韦,其中，替诺福韦二酯:酸的摩尔比为1:3～15。

【技术特征摘要】
2014.12.30 CN 201410842211X1.一种替诺福韦的制备方法，包括下述步骤：1)在有机溶剂中，在碱和盐存在条件下，羟丙基腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯发生缩合反应，制得替诺福韦二酯，其中，盐:碱的摩尔比为1:1～5；羟丙基腺嘌呤:对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1～3；羟丙基腺嘌呤:碱的摩尔比为1:1～5；2)在酸性条件下，替诺福韦二酯发生水解反应，制得替诺福韦,其中，替诺福韦二酯:酸的摩尔比为1:3～15。2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的碱为tBuON，其中，N选自Li+、Na+、K+、Ru+、Se+的任一种，优选为Na+、K+的任一种，更优选所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾的任一种。3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，所述的盐为MX2，其中，M选自Pi2+、Mg2+、Ca2+、Si2+、Ba2+的任一种，优选为Mg2+、Ca2+的任一种；X选自卤素、醋酸根、三氟甲磺酸根的任一种，更优选所述的卤素选自氟、氯、溴、碘的任一种，最优选所述的盐为氯化镁。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，羟丙基腺嘌呤:对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:1.5，优选羟丙基腺嘌呤:碱的摩尔比优选为1:2，更优选盐:碱的摩尔比为1:2。5.根据权利要求1-4任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳祥军，钟晓峰，王瑞，陈小峰，王志邦，
申请(专利权)人：安徽贝克联合制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34