一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法技术

一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法，属于化合物制备领域，所述方法包括以下步骤：替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯发生缩合反应得到反应液，将所述缩合反应得到的反应液倒入过饱和盐水中，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；将替诺福韦二吡呋酯粗品加入一定量低沸点非极性有机溶剂中，升温至回流温度进行打浆回流，之后进行梯度降温搅拌，过滤，用一定量低沸点非极性有机溶剂洗涤，干燥，得到粉末状替诺福韦二吡呋酯；在异丙醇的存在下，粉末状替诺福韦二吡呋酯与富马酸反应得到替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。该方法具有后处理简单，收率高，所得产品纯度高、杂质含量低等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物制备领域，具体说的是一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法。
技术介绍
替诺福韦二吡呋酯(简称替诺福韦酯，英文名Tenofovir disoproxil)是美国吉利德公司开发的一种核苷酸类抗病毒药，2001年经美国FDA批准用于治疗人体免疫缺陷病毒的感染，其上市产品形式为替诺福韦二吡呋酯的富马酸盐(即替诺福韦二吡呋酯富马酸盐)。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，替诺福韦酯已经成为多个治疗指南推荐使用的一线HIV药物，替诺福韦酯及其复方制剂是目前销售额最大的抗艾滋病药物，并且是世界卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物，在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒治疗二线药物。公开号为CN101870713A的中国专利技术专利《一种替诺福韦酯的产业化生产工艺》披露了一种方法，该方法将替诺福韦酯先在乙酸乙酯中重结晶提纯，然后在异丙醇中成盐，该方法与现有的生产工艺相比，增加了一个后处理步骤，虽然该步骤能够提高产品的纯度，但是由于乙酸乙酯对替诺福韦酯有较大的溶解度，因而导致产品收率有大幅度降低，因此该工艺没有市场竞争优势。另外公开号为CN104725423A、WO2013072745、CN104447868A及WO2014141092、CN101870713A的专利技术专利也分别对替诺福韦酯富马酸盐的合成工艺提出了自己的观点，但是基本上都是将酯化反应液倒入水中，采用有机溶剂提取替诺福韦酯，之后用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，再经减压蒸馏蒸除溶剂的方式得到替诺福韦酯油状物。将所得油状物不提纯直接成盐的方式生产，这样的生产工/>艺往往会导致最终产品的单酯物含量超标，且替诺福韦酯油状物中含有未完全蒸净的高沸点溶剂及氯甲基碳酸异丙酯，从而导致成盐反应收率低，残留溶剂易超标。其中公开号为WO2014141092和公开号为CN101870713A的专利将油状的替诺福韦酯用乙酸乙酯进行结晶，该方法虽能得到固体，但是由于乙酸乙酯对替诺福韦酯的溶解度较大，导致收率有大幅度降低且成本高。因此，研制开发一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法是目前亟待解决的新课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法，该方法具有可得到替诺福韦二吡呋酯固体，后处理简单，收率高，所得产品纯度高、杂质含量低等特点。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：在高极性有机溶剂中，在相转移催化剂和缚酸剂的存在下，替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯发生缩合反应得到反应液，将所述缩合反应得到的反应液倒入过饱和盐水中，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；将所述替诺福韦二吡呋酯粗品加入一定量低沸点非极性有机溶剂中，升温至回流温度进行打浆回流，之后进行梯度降温搅拌，过滤，用一定量低沸点非极性有机溶剂洗涤，干燥，得到粉末状替诺福韦二吡呋酯；所述的高极性有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；所述替诺福韦水合物选自替诺福韦一水合物；所述的相转移催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十
二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述的缚酸剂选自乙二胺、三乙胺、2-甲基吡啶中的一种或几种；所述的低沸点非极性有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的一种或几种；所述的打浆回流时间为1-2小时，所述的梯度降温搅拌是指缓慢降至10-30℃后进行搅拌，继续降温至0-5℃后再进行搅拌，所述降至10-30℃后进行搅拌的搅拌时间为1-2小时，所述降温至0-5℃后再进行搅拌的搅拌时间为2-4小时；所述过饱和盐水中的盐选自氯化碱金属盐或溴化碱金属盐中的一种或几种，所述的氯化碱金属盐选自氯化钾、氯化钠中的一种或几种，所述的溴化碱金属盐选自溴化钾、溴化钠中的一种或几种；所述反应液在过饱和盐水中的析晶温度为-15～-5℃，优选析晶温度为-10～-5℃，所述将反应液倒入过饱和盐水中后进行搅拌的时间为10-28小时，优选的搅拌的时间为20-24小时；所述缩合反应为依次将替诺福韦无水物或替诺福韦水合物、一定量相转移催化剂、高极性有机溶剂和缚酸剂加入到反应容器中，升温至40-55℃，优选升温至50℃，搅拌0.1-1小时，优选搅拌0.5小时，向反应液中缓慢滴加一定量氯甲基异丙基碳酸酯，滴加完毕后，升温至50-70℃，优选升温至60℃，搅拌3-5小时，优选搅拌4小时；所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物的重量与相转移催化剂的重量比为1:0.8-1.2，所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物的重量与高极性有机溶剂的体积比为1:2-5，所述的替诺福韦酯粗品的重量与打浆用低沸点非极性有机溶剂的体积比为1:5-10，所述的替诺福韦酯粗品的重量与洗涤用低沸点非极性有机溶剂的体积比为1:2-5，所述重量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与缚酸剂的摩尔比为1:2.5-3，所述的替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:4-5；一种替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：在异丙醇的存在下，粉末状替诺福韦二吡呋酯与富马酸反应得到替诺福韦二吡呋酯富马酸盐；所述制备方法的具体步骤为：向粉末状替诺福韦二吡呋酯中加入一定量异丙醇，完全澄清后，过有机滤膜，向滤液中加入一定量富马酸，升温至50-55℃搅拌1-2小时，反应完成后，缓慢降温至0-5℃搅拌2-4小时，过滤得到替诺福韦二吡呋酯富马酸盐湿品，干燥，得替诺福韦二吡呋酯富马酸盐；所述的粉末状替诺福韦二吡呋酯的重量与异丙醇的体积比为1:10-15，所述重量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述的粉末状替诺福韦二吡呋酯与富马酸的摩尔比为1:1-1.3。本专利技术的要点在于一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法。其原理是，(1)将缩合反应的反应液直接倒入过饱和盐水中，低温冷却下搅拌一定时间，可以使替诺福韦酯以固体形式从溶液中析出，而高沸点极性溶剂则溶于水中，从而达到去除高沸点溶剂的目的。(2)将所得的替诺福韦酯粗品采用低沸点非极性溶剂打浆处理，能够有效去除残留的氯甲基异丙基碳酸酯和单酯物，从而保证成品残留溶剂符合规定。(3)采用有机微孔滤膜将替诺福韦二吡呋酯的异丙醇溶液进行过滤，之后再与富马酸成盐。该方法能够有效除去工艺过程中使用的无机盐，保证成品无机盐含量控制在合格范围内。一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法与现有技术相比，具有可得到替诺福韦二吡呋酯固体，较油状物更易保存，后处理简单，收率高，所得产品纯度高、杂质含量低等特点，本专利技术方法可有效避免传统方法中采用的减压蒸馏的方式导致的替诺福韦酯发生分解的弊端，适合于工业化大生产，将广泛的应用于化学制药领域中。附图说明下面结合附图及实施例对本专利技术进行详细说明。图1是富马酸替诺福韦二吡呋酯结构式图。图2是本专利技术制备方法流程图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本专利技术，但本专利技术并不仅仅局限于下述实施例。实施例一采用不同相转移催化剂对替诺福韦二吡呋酯反应收率的影响：向反应瓶中依次加入替诺福韦一水合物10g(0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在高极性有机溶剂中，在相转移催化剂和缚酸剂的存在下，替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯发生缩合反应得到反应液，将所述缩合反应得到的反应液倒入过饱和盐水中，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；将所述替诺福韦二吡呋酯粗品加入一定量低沸点非极性有机溶剂中，升温至回流温度进行打浆回流，之后进行梯度降温搅拌，过滤，用一定量低沸点非极性有机溶剂洗涤，干燥，得到粉末状替诺福韦二吡呋酯。

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在高极性有机溶剂中，在相转移催化剂和缚酸剂的存在下，替诺福韦无水物或替诺福韦水合物与氯甲基异丙基碳酸酯发生缩合反应得到反应液，将所述缩合反应得到的反应液倒入过饱和盐水中，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；将所述替诺福韦二吡呋酯粗品加入一定量低沸点非极性有机溶剂中，升温至回流温度进行打浆回流，之后进行梯度降温搅拌，过滤，用一定量低沸点非极性有机溶剂洗涤，干燥，得到粉末状替诺福韦二吡呋酯。2.根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述的高极性有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；所述替诺福韦水合物选自替诺福韦一水合物；所述的相转移催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述的缚酸剂选自乙二胺、三乙胺、2-甲基吡啶中的一种或几种；所述的低沸点非极性有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述的打浆回流时间为1-2小时，所述的梯度降温搅拌是指缓慢降至10-30℃后进行搅拌，继续降温至0-5℃后再进行搅拌，所述降至10-30℃后进行搅拌的搅拌时间为1-2小时，所述降温至0-5℃后再进行搅拌的搅拌时间为2-4小时。4.根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述过饱和盐水中的盐选自氯化碱金属盐或溴化碱金属盐中的一种或几种，所述的氯化碱金属盐选自氯化钾、氯化钠中的一种或几种，所述的溴化碱金属盐选自溴化钾、溴化钠中的一种或几种；所述反应液在过饱和盐水中的析晶温度为
\t-15～-5℃，优选析晶温度为-10～-5℃，所述将反应液倒入过饱和盐水中后进行搅拌的时间为10-28小时，优选的搅拌的时间为20-24小时。5.根据权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹，祝春艳，白跃飞，韩晓丹，皮昌桥，刘九知，杨渐飞，胡铁军，
申请(专利权)人：东北制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21