替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型制备方法，包含这些新固态形式的药物组合物，以及这些新固态形式用于制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的新晶型及其制备方法，包含这些新晶型的药物组合物，以及这些新晶型用于制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途。
技术介绍
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofoviralafenamide)，化学名为：N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯；CAS登录号为：379270-37-8；分子结构式如式Ⅰ所示：替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的酯类前体药物，是一种无环核苷酸逆转录酶抑制剂，具有广谱抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的逆转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。替诺福韦艾拉酚胺口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3'-羟基而导致DNA延长受阻，从而抑制病毒的复制。与已上市的类似药物替诺福韦二吡呋酯(Tenofovirdisoproxil)相比，替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰期较其提高了220倍，在外周血单核细胞(PBMC)内的蓄积量较其提高了近10倍，因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的预防或/和治疗，具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。目前，替诺福韦艾拉酚胺单方制剂，替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨/Cobicistat/埃替拉韦复方制剂和替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨/Cobicistat/地瑞那韦复方制剂国外正在临床研究中。替诺福韦艾拉酚胺由于其固态熔点较低，水中溶解度较小，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中的溶出，因此替诺福韦艾拉酚胺被开发成盐的形式用于制剂。专利文献CN1443189A、CN1706855A等公开了替诺福韦艾拉酚胺的富马酸盐(式Ⅱ)和其制备方法，该制备方法为：将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸加入到乙腈中，加热使固体溶解，趁热过滤，冷却至5℃并保持16小时，过滤分离出产物，干燥得产物。这些文献虽然公开了替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的制备方法，但均未公开其晶型；研究表明，按照这些公开的制备方法制备替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，当替诺福韦艾拉酚胺中杂质含量不同时，可以制得不同的晶型。因替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐在水溶性、物理性状等方面较游离碱有较大改善，因此有必要对其晶型进一步研究。在我们对替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型的研究过程中，惊喜地发现了替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐多种新晶型，它具有明显的粉末X-射线衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适用于多种制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的新晶型及其制备方法。本专利技术的另一目的在于提供含有替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型的药物组合物。本专利技术的又一目的在于提供替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的药物中的用途。为了实现上述专利技术目的，本专利技术首先提供了一种结晶态的式Ⅱ所示的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。进一步的，本专利技术提供了结晶态替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D。再进一步的，本专利技术提供了上述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型的制备方法。再进一步的，本专利技术提供了含有上述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型的混合物。再进一步的，本专利技术提供了含有上述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型的药物组合物。更进一步的，本专利技术提供了上述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型在制备预防和/或和治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的药物中的用途。替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A本专利技术提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.1°±0.2°、10.2°±0.2°、10.8°±0.2°、19.4°±0.2°、26.4°±0.2°等处对应有特征衍射峰。在一具体实施方案中，本专利技术提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.1°±0.2°、10.2°±0.2°、10.8°±0.2°、12.0°±0.2°、14.1°±0.2°、14.7°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.4°±0.2°、24.5°±0.2°、26.4°±0.2°、26.9°±0.2°、27.6°±0.2°、31.8°±0.2°等处对应有特征衍射峰。进一步地，本专利技术所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：在一具体实施方案中，本专利技术提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。在一具体实施方案中，本专利技术提供的制备的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物中替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。本领域技术人员可以理解的是，本专利技术所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物指的是用化学合成方法合成制备的含有杂质或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐其它晶型的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。本专利技术提供了一种替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的制备方法，该方法包括：(1)、将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸在乙腈，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中溶解，其中替诺福韦艾拉酚胺中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量小于等于0.5％；(2)、析出固体；(3)、分离所析出的固体；(4)、可选的，将分离的固体进行干燥。上述制备方法步骤(1)中，所述“替诺福韦艾拉酚胺中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量”可用HPLC等本
常规的方法测得。在一实施方案中，式Ⅲ所示的非对映异构本文档来自技高网...

【技术保护点】
替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A，其特征在于其粉末X‑射线衍射图谱在2θ值为5.1°±0.2°、10.2°±0.2°、10.8°±0.2°、19.4°±0.2°、26.4°±0.2°处对应有特征衍射峰，或其粉末X‑射线衍射图谱在2θ值为5.1°±0.2°、10.2°±0.2°、10.8°±0.2°、12.0°±0.2°、14.1°±0.2°、14.7°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.4°±0.2°、24.5°±0.2°、26.4°±0.2°、26.9°±0.2°、27.6°±0.2°、31.8°±0.2°处对应有特征衍射峰，或具有如图1所示的粉末X‑射线衍射图谱所代表的特征。

【技术特征摘要】
1.替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A，其特征在于其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为5.1°±0.2°、10.2°±0.2°、10.8°±0.2°、19.4°±0.2°、26.4°±0.2°处对应有特征衍射峰，或其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为5.1°±0.2°、10.2°±0.2°、10.8°±0.2°、12.0°±0.2°、14.1°±0.2°、14.7°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.4°±0.2°、24.5°±0.2°、26.4°±0.2°、26.9°±0.2°、27.6°±0.2°、31.8°±0.2°处对应有特征衍射峰，或具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
2.替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B，其特征在于其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.6°±0.2°、10.1°±0.2°、10.6°±0.2°、20.4°±0.2°处对应有特征衍射峰，或其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.6°±0.2°、10.1°±0.2°、10.6°±0.2°、17.4°±0.2°、20.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.2°±0.2°、26.7°±0.2°处对应有特征衍射峰，或具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
3.替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C，其特征在于其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.6°±0.2°、6.6°±0.2°、10.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.9°±0.2°、17.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、21.2°±0.2°、21.4°±0.2°、23.8°±0.2°、29.2°±0.2°处对应有特征衍射峰，或其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.6°±0.2°、6.6°±0.2°、9.4°±0.2°、10.4°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.9°±0.2°、15.7°±0.2°、17.1°±0.2°、18.4°±0.2°、18.8°±0.2°、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、20.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.4°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、25.1°±0.2°、26.7°±0.2°、27.0°±0.2°、28.8°±0.2°、29.2°±0.2°、33.7°±0.2°处对应有特征衍射峰，或具有如图3所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
4.替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D，其特征在于其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.4°±0.2°、6.8°±0.2°、8.8°±0.2°、10.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、18.8°±0.2°、22.5°±0.2°、23.6°±0.2°、28.5°±0.2°处对应有特征衍射峰，或其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.4°±0.2°、6.8°±0.2°、8.8°±0.2°、10.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、22.5°±0.2°、23.6°±0.2°、27.1°±0.2°、28.5°±0.2°处对应有特征衍射峰，或具有如图4所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜全胜，赵雄，袁道义，钱春霞，李方群，罗杰，向志祥，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51