C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C-核苷类化合物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及C‑核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C‑核苷类化合物的制备方法及其应用。该C‑核苷类似物的制备方法，包括在碱的作用下将化合物I与化合物II进行反应形成化合物III，其中化合物I、化合物II以及化合物III的结构式依次如下所示：

【技术实现步骤摘要】
C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C-核苷类化合物的制备方法及其应用
本专利技术涉及药物合成
，具体而言，涉及C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C-核苷类化合物的制备方法及其应用。
技术介绍
瑞德西韦(Remdesivir)是美国吉利德公司(Gilead)针对埃博拉病毒开发的一款药物，已完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，在动物体内及人体中是相对安全，目前尚未在任何国家或地区上市。瑞德西韦是一种新的核苷类似物，是一种RNA聚合酶抑制剂，它最初被研发用于对抗埃博拉病毒，而在2019-nCoV的治疗中，瑞德西韦被认为是目前最具潜力的药物，目前在日本和美国在启动临床试验后以快速通道批准上市，其化学名为(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基酯，其结构如下所示：目前瑞德西韦合成路线报道较少，其关键步骤是D-核糖酸内脂片段与杂环片段的连接。文献J.Med.Chem.2017,60,1648-1661以及CN107074902报道了其相关合成。其合成路线如下所示：但该路线涉及到两个难点，第一、杂环片段化合物2制备比较困难，并且化合物1和化合物2两部分对接时形成化合物3时，收率低，导致整体的合成效率非常低。文献报道，当化合物2中的X为溴时，收率为仅为25％。第二、该工艺有两步反应涉及到超低温反应，需要在-78℃下反应，这个条件非常苛刻，工业化生产难度比较大。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈C-核苷类化合物的制备方法及其应用。本专利技术实施例提供一种新的C-核苷类似物的制备方法，该方法的原料易得，且反应条件不用采用超低温，可以在常规温度下进行，反应条件易于实现，可以大规模工业生产。本专利技术是这样实现的：第一方面，本专利技术实施例提供一种C-核苷类似物的制备方法，包括在碱的作用下将化合物I与化合物II进行反应形成化合物III，其中，化合物I可采用以下结构式所示化合物中的任意一种：以及化合物II的结构式如下所示：形成的所述化合物III为以下结构式所示化合物中的一种：以及其中，R1选自-CH2-芳香基或-Si-烃基，R2和R3分别各自独立地选自H和叔丁氧羰基中的任意一种，Ra和Rb均为R1，Rc为烷基或取代苯基，R5为H或者三甲基硅基。需要说明的是，本专利技术实施例提供的R1、Ra和Rb均是-CH2-以及-Si-与氧连接。在可选的实施方式中，R1中-CH2-芳香基的芳香基选自稠合芳香基和非稠合芳香基中的任意一种；优选地，R1中-CH2-芳香基的芳香基选自2-萘基、1-萘基、苯基以及对甲氧基苯基组成的官能团组中的任意一种；优选地，R1中-Si-烃基的烃基选自饱和烷基和饱和烷基取代的芳香基中的任意一种；优选地，R1中-Si-烃基的烃基选自叔丁基二甲基、三异丙基、三乙基以及叔丁基二苯基组成的官能团组中的任意一种；最优选地，R1选自2-萘甲基，1-萘甲基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，三乙基硅基，苄基以及对甲氧基苄基组成的官能团组中的任意一种；优选地，Rc中的烷基为C1-C8烷基；优选为以及中的任意一种；优选地，Rc中的取代苯基为其中，R4选自烷基、卤素、烷氧基以及硝基组成的官能团组中的任意一种。需要说明的是，本专利技术实施例中的化学式所示的基团中的黑色粗线条表示的是其连接部位，例如中黑色粗线条表示与氧连接的位置。在可选的实施方式中，化合物III的选自下式所示化合物中的任意一种：和其中，R4选自烷基、卤素、烷氧基以及硝基组成的官能团组中的任意一种；优选地，R4中的烷基选自C1-C5烷基，更优选为甲基或乙基；优选地，R4中的烷氧基选自C1-C5烷氧基，更优选为甲氧基；优选地，R4中的卤素选自氟或氯。在可选的实施方式中，所述碱为有机强碱；优选地，所述有机强碱为含有碱金属的有机强碱；优选地，所述碱金属包括锂；优选地，所述含有碱金属的有机强碱包括正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，二异丙基胺锂和吡咯烷锂中的任意一种。在可选的实施方式中，反应的条件为：温度为-20℃至25℃，时间为1-5小时，化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1-1.5：1：1-3；优选地，反应的条件为：温度为0℃-25℃，时间为2小时，化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1.1：1:1.1-2.2；优选地，形成所述化合物III的步骤包括：将所述化合物II与碱混合后再与所述化合物I混合反应；优选地，形成所述化合物III的步骤包括：添加硅烷类物质；优选地，添加硅烷类物质的步骤包括：将所述化合物II与所述碱混合后再与所述硅烷类物质混合，而后再与所述化合物I混合并反应；优选地，添加硅烷类物质的步骤包括：将所述化合物II与所述碱混合后再与所述化合物I混合，接着再与所述硅烷类物质混合并反应；优选地，所述硅烷类物质为烷基取代的硅烷类物质；更优选为三甲基氯硅烷；优选地，所述硅烷类物质的添加量为所述化合物II添加量的2-3倍当量，优选为2倍当量。第二方面，本专利技术实施例提供一种用于合成瑞德西韦合成的含腈C-核苷类化合物，其通过前述实施方式任一项所述的C-核苷类似物的制备方法制备得到的化合物III制备得到，所述含腈C-核苷类化合物为以下结构式所示化合物中的一种：以及其中，R1选自-CH2-芳香基或-Si-烃基，R2和R3分别各自独立地选自H和叔丁氧羰基中的任意一种，且R2和R3不同时为氢，Ra和Rb均为R1,Rc为烷基或取代苯基；优选地，R1中-CH2-芳香基的芳香基选自稠合芳香基和非稠合芳香基中的任意一种；优选地，R1中-CH2-芳香基的芳香基选自2-萘基、1-萘基、苯基以及对甲氧基苯基组成的官能团组中的任意一种；优选地，R1中-Si-烃基的烃基选自饱和烷基和饱和烷基取代的芳香基中的任意一种；优选地，R1中-Si-烃基的烃基选自叔丁基二甲基、三异丙基、三乙基以及叔丁基二苯基组成的官能团组中的任意一种；最优选地，R1选自2-萘甲基，1-萘甲基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，三乙基硅基，苄基以及对甲氧基苄基组成的官能团组中的任意一种；优选地，Rc中的烷基为C1-C8烷基；优选为以及中的任意一种；优选地，Rc中的取代苯基为其中，R4选自烷基、卤素、烷氧基以及硝基组成的官能团组中的任意一种。在可选的实施方式中，包括：利用上述的C-核苷类似物的制备方法制备得到的化合物III进行合成反应形成所述含腈C-核苷类化合物。在可选的实施方式中，合成反应的步骤包括：在路易斯酸催化下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种C-核苷类似物的制备方法，其特征在于，包括在碱的作用下将化合物I与化合物II进行反应形成化合物III，其中，化合物I可采用以下结构式所示化合物中的任意一种：/n

【技术特征摘要】
1.一种C-核苷类似物的制备方法，其特征在于，包括在碱的作用下将化合物I与化合物II进行反应形成化合物III，其中，化合物I可采用以下结构式所示化合物中的任意一种：

以及
化合物II的结构式如下所示：



形成的所述化合物III为以下结构式所示化合物中的一种：

以及
其中，R1选自-CH2-芳香基或-Si-烃基，R2和R3分别各自独立地选自H和叔丁氧羰基中的任意一种，Ra和Rb均为R1，Rc为烷基或取代苯基，R5为H或者三甲基硅基。


2.根据权利要求1所述的C-核苷类似物的制备方法，其特征在于，R1中-CH2-芳香基的芳香基选自稠合芳香基和非稠合芳香基中的任意一种；
优选地，R1中-CH2-芳香基的芳香基选自2-萘基、1-萘基、苯基以及对甲氧基苯基组成的官能团组中的任意一种；
优选地，R1中-Si-烃基的烃基选自饱和烷基和饱和烷基取代的芳香基中的任意一种；
优选地，R1中-Si-烃基的烃基选自叔丁基二甲基、三异丙基、三乙基以及叔丁基二苯基组成的官能团组中的任意一种；
最优选地，R1选自2-萘甲基，1-萘甲基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，三乙基硅基，苄基以及对甲氧基苄基组成的官能团组中的任意一种；
优选地，Rc中的烷基为C1-C8烷基；优选为以及中的任意一种；
优选地，Rc中的取代苯基为其中，R4选自烷基、卤素、烷氧基以及硝基组成的官能团组中的任意一种。


3.根据权利要求1所述的C-核苷类似物的制备方法，其特征在于，化合物III选自下式所示化合物中的任意一种：


其中，R4选自烷基、卤素、烷氧基以及硝基组成的官能团组中的任意一种；
优选地，R4中的烷基选自C1-C5烷基，更优选为甲基或乙基；
优选地，R4中的烷氧基选自C1-C5烷氧基，更优选为甲氧基；
优选地，R4中的卤素选自氟或氯。


4.根据权利要求1所述的C-核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述碱为有机强碱；
优选地，所述有机强碱为含有碱金属的有机强碱；
优选地，所述碱金属包括锂；
优选地，所述含有碱金属的有机强碱包括正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，二异丙基胺锂和吡咯烷锂中的任意一种。


5.根据权利要求1-4任一项所述的C-核苷类似物的制备方法，其特征在于，反应的条件为：温度为-20℃至25℃，时间为1-5小时，化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1-1.5：1：1-3；
优选地，反应的条件为：温度为0℃-25℃，时间为2小时，化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1.1：1:1.1-2.2；
优选地，形成所述化合物III的步骤包括：将所述化合物II与碱混合后再与所述化合物I混合反应；
优选地，形成所述化合物III的步骤包括：添加硅烷类物质；
优选地，添加硅烷类物质的步骤包括：将所述化合物II与所述碱混合后再...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚平，郑国君，张伟，王志邦，陈小峰，胡凯凯，高亮，裴冉冉，高鹏鹏，张法魁，刘安友，
申请(专利权)人：安徽贝克联合制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34