一种高纯度奥利司他中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，通过改进反应体系中的反应参数、试剂，并经萃取、结晶、溶解、重结晶的纯化步骤，提高了奥利司他中间体的收率，节约了成本，减少了环境污染，特别适用于工业化生产和商业应用。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度奥利司他中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，特别是涉及一种高纯度奥利司他中间体的制备方法。
技术介绍
奥利司他(0rlistat)，化学名为(S)-2-甲酰胺基-4-甲基戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奥利司他是罗氏公司最早开发的新型减肥药物，是一种胃肠道脂酶抑制剂，能竞争性抑制约1/3摄入脂肪的吸收，除了使体重减轻外，还能降血脂。奥利司他分子式为：C29H53NO5，分子量为：495.7348，结构式如下：目前虽有现有的制备方法可以制备该化合物，但后处理时溶剂回收困难，且产物杂质多，导致收率低，不利于工业化生产。因此，改进优化该制备工艺已成为目前本领域急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，能够提高实际生产中产物纯度和回收率、降低成本、使制备过程更经济环保、适合工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术特采用以下技术方案：一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，包括以下内容：(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压蒸馏移除溶剂；(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂萃取，洗涤有机相，常压蒸馏出非极性溶剂；(3)减压蒸馏，冷却馏出物得化合物Ⅳ，将化合物IV与化合物Ⅴ、氯化亚铜、硼氢化钠混合，在氮气气氛中反应；降温，用庚烷萃取，回收萃取物化合物Ⅴ；(4)洗涤萃取得到的有机相，减压蒸馏出庚烷，降温，加入极性萃取溶剂和非极性萃取溶剂的混合溶剂萃取得液体化合物Ⅵ；(5)将步骤(4)所得化合物Ⅵ结晶后再用中等极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂一起溶解、过滤、重结晶，即得高纯度化合物Ⅵ；其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅；化合物Ⅴ是1，2-二甲氧基乙烷；化合物Ⅳ结构式为：化合物Ⅵ结构式为：进一步地，所述内容(1)中的反应时间为15.5-16.5h。进一步地，所述内容(1)与(3)中的减压蒸馏的真空度均为-0.090～-0.098MPa；所述内容(4)中的减压蒸馏的真空度为-0.108～-0.305MPa。进一步地，所述内容(2)中的极性溶剂为稀盐酸、稀醋酸、草酸的一种或几种；非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种。更进一步地，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1:10-1:15。进一步地，所述化合物Ⅰ：化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：化合物Ⅴ为10:2-2.5:3-3.8:2-2.5；所述化合物Ⅴ：氯化亚铜：硼氢化钠为1:0.2-0.4:1-1.2。进一步地，所述内容(3)中的冷却温度为10-20℃。进一步地，所述内容(4)中的极性萃取溶剂为乙醇、异丙醇的一种或几种；所述非极性萃取溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种，极性萃取溶剂，加入的极性溶剂体积与萃取前奥利司他中间体的体积比为(2-5):1，加入的非极性溶剂体积与萃取前奥利司他中间体的体积比为(7-10):1。进一步地，所述内容(5)中的中等极性溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙醚的一种或几种；所述非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种。更进一步地，所述中等极性溶剂与化合物Ⅵ的的体积比为12:1-15:1；所述非极性溶剂与化合物Ⅵ的的体积比为42:1-50:1。进一步地，所述内容(5)中的重结晶的温度为-10℃-10℃，重结晶的时间为1-1.5h。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术生产方法通过改进反应体系中的催化剂，减少对环境的污染、降低成本、适合工业化生产。(2)本专利技术的溶剂能够在合成奥利司他中间体的过程中循环使用，环保经济。(3)本专利技术通过极性溶剂和非极性溶剂的交替使用，能够有效去除夹杂在产品中的极性杂质和非极性杂质。(4)本专利技术产品结晶后通过再次溶解、低温条件下重结晶，能进一步提高产品纯度和收率，纯度为99.62％-99.77％，收率为97.26％-97.78％。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术，对于本领域的技术人员而言，在本专利技术的教导下，根据现有技术进行的修改或者删除仍然属于本专利技术的保护范围内。在实施例中对应的各化合物的缩写名称与化学结构式如下：DME：二甲醚；CuCl：氯化亚铜；DCM：二氯甲烷；NaBH4:硼氢化钠；化合物I：R-3-羟基十四烷酸甲酯，结构式为：化合物II(TEA)：N,N-二乙基乙胺；化合物III(TBSCl)：叔丁基二甲基氯化硅；化合物IV的结构式为：化合物V：1，2-二甲氧基乙烷；化合物VI的结构式为：化合物VI的合成路线为：实施例1(1)羟基保护反应工艺过程：S1：在容器中，投入2mlDCM，加入化合物Ⅰ10.0g、化合物Ⅱ2.2g，化合物Ⅲ3.5g，加料完毕后，在60℃下反应15.5小时，取样中控化合物Ⅰ剩余0.5％以下为合格。减压浓缩移除DCM，真空度为-0.090-0.098MPa，回收DCM。S2：在搅拌下向S1的反应容器中加入28mL稀醋酸：石油醚体积比为1:13的混合溶液提取洗涤，分液，回收化合物Ⅱ，将有机相用水再洗涤一次，水相作为废水处理。S3：常压蒸馏有机相，至无液滴流出，蒸馏出的非极性溶剂石油醚可循环利用。减压蒸馏有机相，至无液滴流出，真空度为-0.090～-0.098MPa，开启10℃-20℃循环水冷却，收集镏出物，得淡黄色液体中间体化合物Ⅳ，阶段收率99.95％。(2)还原反应工艺过程：S1：在容器中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅴ2g，氮气保护下加入氯化亚铜0.4g、硼氢化钠2.0g，加料完毕，在60℃进行保温反应，取样中控化合物Ⅳ剩余0.5％以下为合格，加料、反应废气收集处理。S2：反应完毕，降温至20℃，缓慢滴加稀盐酸至淬灭，用40ml-50ml石油醚萃取，合并包含化合物V成分的有机相。S3：将前步骤得到的有机相分别用稀盐酸和水各洗涤一次，-0.108～-0.305MPa下减压蒸馏有机相至无液滴流出将蒸馏出的石油醚装桶称重，套用。S4：将步骤S3中蒸馏得到的剩余物用10℃-20℃循环水冷却后用甲醇(与萃取前奥利司他中间体的体积比为2:1)、石油醚(与萃取前奥利司他中间体的体积比为7:1)混合萃取，即得淡黄色液体化合物Ⅵ。S5：将化合物Ⅵ结晶后再用乙腈20-30ml、石油醚42-60ml混合溶解后过滤，其中乙腈：化合物Ⅵ体积比为12:1,石油醚：化合物Ⅵ体积比为42:1，在-10℃下重结晶1-1.5h，即得高纯度的化合物Ⅵ。总收率97.26％，纯度99.72％。实施例2(1)羟基保护本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度奥利司他中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于，包括以下内容：/n(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压蒸馏移除溶剂；/n(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂萃取，洗涤有机相，常压蒸馏出非极性溶剂；/n(3)减压蒸馏，冷却馏出物得化合物Ⅳ，将化合物IV与化合物Ⅴ、氯化亚铜、硼氢化钠混合，在氮气气氛中反应；降温，用庚烷萃取，回收萃取物化合物Ⅴ；/n(4)洗涤萃取得到的有机相，减压蒸馏出庚烷，降温，加入极性萃取溶剂和非极性萃取溶剂的混合溶剂萃取得液体化合物Ⅵ；/n(5)将步骤(4)所得化合物Ⅵ结晶后再用中等极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂一起溶解、过滤、重结晶，即得高纯度化合物Ⅵ；/n其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；/n化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；/n化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅；/n化合物Ⅴ是1，2-二甲氧基乙烷；/n化合物Ⅳ结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种高纯度奥利司他中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于，包括以下内容：
(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压蒸馏移除溶剂；
(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂萃取，洗涤有机相，常压蒸馏出非极性溶剂；
(3)减压蒸馏，冷却馏出物得化合物Ⅳ，将化合物IV与化合物Ⅴ、氯化亚铜、硼氢化钠混合，在氮气气氛中反应；降温，用庚烷萃取，回收萃取物化合物Ⅴ；
(4)洗涤萃取得到的有机相，减压蒸馏出庚烷，降温，加入极性萃取溶剂和非极性萃取溶剂的混合溶剂萃取得液体化合物Ⅵ；
(5)将步骤(4)所得化合物Ⅵ结晶后再用中等极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂一起溶解、过滤、重结晶，即得高纯度化合物Ⅵ；
其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；
化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；
化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅；
化合物Ⅴ是1，2-二甲氧基乙烷；
化合物Ⅳ结构式为：化合物Ⅵ结构式为：


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(1)中的反应时间为15.5-16.5h。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(1)与(3)中的减压蒸馏的真空度均为-0.090～-0.098MPa；所述内容(4)中的减压蒸馏的真空度为-0.108～-0.305MPa。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(2)中的极性...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚静，张宪，胡伟，
申请(专利权)人：四川奇格曼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51